Understanding the molecular mechanims to sense self-peptides by the analysis of hereditary inflammatory disorders

• Project Area: Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk
• Project/Area Number: 22H05188
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 安友 康二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (30333511)
• Project Period (FY): 2022-06-16 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥94,770,000 (Direct Cost: ¥72,900,000、Indirect Cost: ¥21,870,000); Fiscal Year 2025: ¥20,800,000 (Direct Cost: ¥16,000,000、Indirect Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2024: ¥20,670,000 (Direct Cost: ¥15,900,000、Indirect Cost: ¥4,770,000); Fiscal Year 2023: ¥20,280,000 (Direct Cost: ¥15,600,000、Indirect Cost: ¥4,680,000); Fiscal Year 2022: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000)
• Keywords: 遺伝性疾患 / プロテアソーム / 感染 / 免疫寛容 / 免疫プロテアソーム / 自己抗原

Outline of Research at the Start

本計画では、細胞内タンパク質の量的変動によって変化する自己抗原のパターン変化を定量的に捉え、閾値を超えた際に発症する病態の分子機序を解析する。その解析から、細胞内タンパク質の量的な平衡状態が維持する自己認識の「功」的側面としての免疫寛容維持機構と、その破綻によって引き起こされる「罪」的側面としての病態発症機構の全容を解明する事を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では免疫プロテアソーム機能不全による自己炎症性疾患(PRAAS)のモデル動物を用いて、細胞内でのタンパクの蓄積とそれを感知するメカニズムについて解析し、その破綻がもたらす病態機序についても明らかにする事を目的とする。今年度の研究においては、PRAASのモデルマウスを各種の遺伝子欠損マウスと交配することによって、その表現型を解析した。その結果、Psmb8とそれを代償する機能のバランスによって発症する病態が異なることが明らかになった。脂肪細胞、およびT細胞におけるプロテアソーム活性の変化とその結果としての各種の表現型の違いについての分子機構について検証を進めている段階である。scRNA-seqにより寄生虫感染時に変化する細胞集団を検証済みである、各種細胞集団が発現する遺伝子の機能的意義についての検討を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験に必要なマウスモデルも作成完了しており、実験計画にそって研究は遂行できていることから、概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

プロテアソームの活性の変化とそれが及ぼす各種細胞応答の違いについての分子機構を、モデルマウスを用いて検証する。その結果として抽出された遺伝子産物の役割を明らかにする。そして、自己分子の認識がどのように免疫応答あるいは炎症応答を正負に制御しているかについての知見を得ることを目指す。寄生虫感染モデルも同様に、これまで得られている候補分子の機能解析をすすめて、本領域が目指す自己認識による免疫応答がどのように感染からの免疫回避に関わるかを明らかにする。

Research Products

• [Presentation] 遺伝性疾患研究から探る慢性炎症の基盤メカニズム (2023)
  • Author(s): 安友康二
  • Organizer: 日本免疫学会 免疫サマースクール
  • Invited
• [Presentation] Cell death in pulmonary fibrosis (2023)
  • Author(s): 安友康二
  • Organizer: Japan and Australia Meeting on Cell Death
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Immunodeficiency and autoinflammation caused by dysfunction of immunoproteasomes (2023)
  • Author(s): 安友康二
  • Organizer: JSICR/MMCB
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] プロテアソーム機能低下と免疫発生・制御不全 (2023)
  • Author(s): 佐々木由紀、安友康二
  • Organizer: 53.第6回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会 基礎研究シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] プロテアソーム機能不全と自己炎症疾患 (2022)
  • Author(s): 安友康二
  • Organizer: 52.第54回小児感染症学会総会・学術集会 シンポジウム「自己炎症性疾患の最新知見」
  • Invited