| Budget Amount *help |
¥43,290,000 (Direct Cost : ¥33,300,000、Indirect Cost : ¥9,990,000)
Fiscal Year 2015 : ¥9,230,000 (Direct Cost : ¥7,100,000、Indirect Cost : ¥2,130,000)
Fiscal Year 2014 : ¥9,230,000 (Direct Cost : ¥7,100,000、Indirect Cost : ¥2,130,000)
Fiscal Year 2013 : ¥9,750,000 (Direct Cost : ¥7,500,000、Indirect Cost : ¥2,250,000)
Fiscal Year 2012 : ¥9,620,000 (Direct Cost : ¥7,400,000、Indirect Cost : ¥2,220,000)
Fiscal Year 2011 : ¥5,460,000 (Direct Cost : ¥4,200,000、Indirect Cost : ¥1,260,000)
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) テトロドトキシン（TTX）アナログの合成：本年度は、6-epi TTXと8-epi TTXの合成を検討した。まず、TTXとチリキトキシンの全合成の中間体の6, 11位のジオール構造をexo-オレフィンに変換し、OsO4によるジヒドロキシル化によって6-epi 構造を優先して得る条件を見いだした。この生成物を利用して、6-epiTTXに変換可能な天然物4,9-anhydro-6-epi TTXの合成に成功した。一方、8-epiTTXの合成は、8位水酸基の立体配置を反転した中間体の環内オレフィンのエポキシ化が進行せず、エポキシ化してから８位水酸基の立体配置を反転するルートに方針を転換した。
(2) サキシトキシン（STX）のアナログ合成：連続環化反応によって合成したspiro-アミナール生成物のSTX三環性骨格への変換を検討した。まず、ジオールを酸化切断し、ヘミアミナールを含む環状ウレア構造を合成した。ついで、ヒドロキシメチル基の等価体としてニトリルを導入し、STXの全炭素骨格の揃った化合物を得た。最後に残った課題「環状ウレアのグアニジンへの変換」は、モデル実験によって解決した。
(3)ナトリウムチャネル（Nav）の阻害活性評価：自動パッチクランプ実験装置（自動型装置）を用いてTTXを含む幾つかのアナログのNav阻害活性を測定した。その結果、TTXは文献通りの阻害活性が観測され、あるアナログ（以下アナログX）についてはNav1.5を阻害する活性が観測された。しかし、昨年度同様、Nav1.4、Nav1.5の安定発現株の維持が困難で、再現性が確認できなかった。そこで、手動パッチクランプ実験装置を立ち上げ、Navを一過性発現するHEK293T細胞に対してパッチクランプ実験を開始した。その結果、アナログXはNav1.5を不可逆的に阻害することが明らかとなった。その他アナログについてもNav1.5の他、Nav1.2、Nav1.4に対する阻害活性を明らかにしつつある。
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