クロマチン変換による代謝リプログラミングの分子基盤

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 23116009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中尾 光善 Kumamoto University, 学内共同利用施設等, 教授 (00217663)
• Project Fiscal Year: 2011-07-25 – 2016-03-31(Estimated)
• Project Status: Adopted(Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥122,330,000 (Direct Cost : ¥94,100,000、Indirect Cost : ¥28,230,000); Fiscal Year 2015 : ¥23,140,000 (Direct Cost : ¥17,800,000、Indirect Cost : ¥5,340,000); Fiscal Year 2014 : ¥23,140,000 (Direct Cost : ¥17,800,000、Indirect Cost : ¥5,340,000); Fiscal Year 2013 : ¥24,440,000 (Direct Cost : ¥18,800,000、Indirect Cost : ¥5,640,000); Fiscal Year 2012 : ¥24,180,000 (Direct Cost : ¥18,600,000、Indirect Cost : ¥5,580,000); Fiscal Year 2011 : ¥27,430,000 (Direct Cost : ¥21,100,000、Indirect Cost : ¥6,330,000)
• Keywords: 代謝調節 / クロマチン / 遺伝子発現 / リジン脱メチル化 / フラビン / 脂肪細胞 / 肝癌細胞 / DNAメチル化

Outline of Annual Research Achievements

エピジェネティクス機構は、刺激の受容で行われる短期応答、そして、刺激が消失した後にも刺激を受容した記憶を維持する長期応答を通して、遺伝子制御に働いている。他方、転写不活性なクロマチンに位置する遺伝子は、刺激に対して不応になり得る。この転写環境としてのエピゲノム制御には、DNAメチル化とクロマチンの形成が関わり、代謝恒常性の維持と破綻に重要な役割を果たしている。本研究では、生命素子と転写環境の観点から、DNAおよびリジン残基のメチル化・脱メチル化によるクロマチン変換に着目した研究を行い、代謝のリプログラミングの分子基盤を解明することを目的とする。LSD1ファミリーは、ヒストンH3の4番目リジン残基の脱メチル化酵素であり、生命素子のひとつであるフラビン（FAD）がその酵素活性に不可欠である。本研究の前半に、LSD1が脂肪細胞でエネルギー消費を抑制し、脂肪蓄積を促進する新規の機序を明らかにした。この成果に基づいて、肝癌細胞においてLSD1が好気的解糖と低酸素誘導性の転写因子HIFの安定化を維持していることが分かった。LSD1阻害によって、好気的解糖からミトコンドリア呼吸にシフトすることを見出した。また、もうひとつのファミリー分子であるLSD2が、肝癌細胞で脂肪代謝に重要な役割を果たすことが判明した。エピジェネティクス機構の観点から、代謝リプログラミングと病態における新しい知見を提示し、その作動原理と生命活動における意義について解明を進めた。

Current Status of Research Progress

Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

リジン脱メチル化酵素LSD1ファミリーによるエネルギー代謝の制御について、数多くの新知見を得て、最先端の研究成果が出ているため。

Research Output

• [Journal Article] Lysine demethylase LSD1 coordinates glycolytic and mitochondrial metabolism in hepatocellular carcinoma cells (2015)
  • Author(s): A. Sakamoto, S. Hino, K. Nagaoka, K. Anan, R. Takase, H. Matsumori, H. Ojima, Y. Kanai, K. Arita, and M. Nakao.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume : 75 Pages : 1445-1456
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1560
• [Journal Article] Lysine-specific demethylase LSD2 suppresses lipid influx and metabolism in hepatic cells (2015)
  • Author(s): K. Nagaoka, S. Hino, A. Sakamoto, K. Anan, R. Takase, T. Umehara, S. Yokoyama, Y. Sasaki, and M. Nakao.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume : 35 Pages : 1068-1080
  • DOI: 10.1128/MCB.01404-14
• [Journal Article] LINE-1 hypomethylation, DNA copy number alterations, and CDK6 amplification in esophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • Author(s): Y. Baba, M. Watanabe, A. Murata, H. Shigaki, K. Miyake, T. Ishimoto, M. Iwatsuki, S. Iwagami, N. Yoshida, E. Oki, K. Sakamaki, M. Nakao, and H. Baba.
  • Journal Title: Clin Cancer Res. Volume : 20 Pages : 1114-1124
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1645
• [Journal Article] Sall1 co-operates with Six2 to actively maintain nephron progenitors (2014)
  • Author(s): S. Kanda, T. Ohmori, A. Taguchi, K. Kudo, T. Horiuchi, Y. Sato, S. Hino, Y. Suzuki, M. Sander, S. Sugano, M. Nakao, and R. Nishinakamura.
  • Journal Title: J. Am. Soc. Nephrol. Volume : 印刷中 Pages : 印刷中
  • DOI: applied
• [Journal Article] Glycolytic genes as the targets of a nuclear receptor Ad4BP/SF-1 (2014)
  • Author(s): T. Baba, H. Otake, T. Sato, K. Miyabayashi, Y. Shishido, C-Y. Wang, Y. Shima, H. Kimura, M. Yagi, Y. Ishihara, S. Hino, H. Ogawa, M. Nakao, T. Yamazaki, D. Kang, Y. Ohkawa, M. Suyama, B-C. Chung, and K. Morohashi.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume : 印刷中 Pages : 印刷中
  • DOI: applied
• [Journal Article] Glycolytic genes as the targets of a nuclear receptor Ad4BP/SF-1 (2014)
  • Author(s): T. Baba, H. Otake, T. Sato, K. Miyabayashi, Y. Shishido, C-Y. Wang, Y. Shima, H. Kimura, M. Yagi, Y. Ishihara, S. Hino, H. Ogawa, M. Nakao, T. Yamazaki, D. Kang, Y. Ohkawa, M. Suyama, B-C. Chung, and K. Morohashi.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume : 5 Pages : 3634
  • DOI: 10.1038/ncomms4634
• [Journal Article] IGF2 DMR0 methylation, loss of imprinting, and patient prognosis inesophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • Author(s): A. Murata, Y. Baba, M. Watanabe, H. Shigaki, K. Miyake, T. Ishimoto, M. Iwatsuki, S. Iwagami, N. Yoshida, E. Oki, M. Morita, M. Nakao, and H. Baba.
  • Journal Title: Ann. Surg. Oncol. Volume : 21 Pages : 1166-1174
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3414-7
• [Journal Article] Computational image analysis of colony and nuclear morphology to evaluate human induced pluripotent stem cells (2014)
  • Author(s): K. Tokunaga, N. Saitoh, I.G. Goldberg, C. Sakamoto, Y. Yasuda, Y. Yoshida, S. Yamanaka, and M. Nakao.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume : 4 Pages : 6996
  • DOI: 10.1038/srep06996
• [Journal Article] Sall1 maintains nephron progenitors and nascent nephrons by acting as both an activator and a repressor (2014)
  • Author(s): S. Kanda, T. Ohmori, A. Taguchi, K. Kudo, T. Horiuchi, Y. Sato, S. Hino, Y. Suzuki, M. Sander, S. Sugano, M. Nakao, and R. Nishinakamura.
  • Journal Title: J. Am. Soc. Nephrol. Volume : 25 Pages : 2584-2595
  • DOI: 10.1681/ASN.2013080896
• [Journal Article] Metabolism-epigenome crosstalk in physiology and diseases (2013)
  • Author(s): S. Hino, K. Nagaoka, and M. Nakao.
  • Journal Title: J. Hum. Genet. Volume : 58 Pages : 410-415
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.57
• [Journal Article] The transcriptional cofactor MCAF1/ATF7IP is involved in histone gene expression and cellular senescence (2013)
  • Author(s): N. Sasai, N. Saitoh, H. Saitoh, and M. Nakao.
  • Journal Title: Plos One Volume : 87 Pages : e68478
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068478
• [Journal Article] FAD-dependent lysine demethylase LSD1 regulates cellular energy expenditure (2012)
  • Author(s): Hino S.
  • Journal Title: Nat.Commun. Volume : (印刷中)
• [Journal Article] Higher-order chromatin regulation and differential gene expression in human TNF/LT locus in hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • Author(s): Watanabe T.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. Volume : (印刷中)
• [Journal Article] Quantitative assessment of higher-order chromatin structure of the INK4/ARF locus in human senescent cells (2012)
  • Author(s): Hirosue A.
  • Journal Title: Aging Cell Volume : (印刷中)
  • DOI: 10.1111/j.1474-9726.2012.00809.x
• [Journal Article] The distribution of phosphorylated SR proteins and alternative splicing are regulated by RANBP2 (2012)
  • Author(s): Saitoh N.
  • Journal Title: Mol.Biol.Cell Volume : (印刷中)
• [Journal Article] Hmgal is differentially expressed and mediates silencing of the Cd4/Cd8 loci in T cell lineages and leukemic cells (2012)
  • Author(s): Xi Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume : (印刷中)
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02159.x
• [Journal Article] Rb/E2F1 regulate innate immune receptor Toll-like receptor 3 in epithelial cells (2012)
  • Author(s): Taura M.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. Volume : (印刷中)
• [Journal Article] The role of methyl-binding proteins in chromatin organization and epigenome maintenance (2012)
  • Author(s): Fournier A.
  • Journal Title: Brief Funct.Genomics Volume : (印刷中)
• [Journal Article] CRAG protects neuronal cells against cytotoxicity of expanded polyglutamine protein partially via c-Fos-dependent AP-1 activation (2011)
  • Author(s): Nagashima S.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume : 286 Pages : 33879-33889
• [Journal Article] 概論-エピジェネティック遺伝:生命情報のメモリーに迫る、代謝エピジェネティクス (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Journal Title: 実験医学 Volume : 29 Pages : 2204-2210
• [Journal Article] 癌代謝とエピジェネティクス (2011)
  • Author(s): 坂元顕久
  • Journal Title: 実験医学 Volume : 29 Pages : 2231-2235
• [Journal Article] エピジェネティクス機構による細胞制御と病態 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Journal Title: 日本体質医学会雑誌 Volume : 73 Pages : 47-49
• [Presentation] 癌細胞内代謝の細胞外微小環境への適応におけるヒストン脱メチル化酵素LSD1の役割 (2014)
  • Author(s): 坂元顕久、日野信次朗、長岡克弥、阿南浩太郎、高瀬隆太、中尾光善
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
• [Presentation] Histone demethylase LSD1 regulates metabolism in skeletal muscle cells (2014)
  • Author(s): K. Anan, S. Hino, A. Sakamoto, K. Nagaoka, R. Takase, and M. Nakao
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
• [Presentation] エピジェネティクス：現代人の生命のプログラム (2014)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 日本老年医学会北陸地方会
  • Place of Presentation: 金沢医科大学、金沢市
• [Presentation] Epigenetic cell regulation in energy metabolism and cancer (2014)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都市
• [Presentation] Epigenetic cell regulation in energy metabolism and cancer (2014)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: 9th Asian Epigenomics Meeting
  • Place of Presentation: シンガポール国立大学、シンガポール
• [Presentation] Metabolism-epigenome crosstalk through FAD/LSD1 pathway (2013)
  • Author(s): S. Hino, A. Sakamoto, K. Nagaoka, K. Anan, R. Takase, and M. Nakao.
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台、淡路島
• [Presentation] エピジェネティクス機構によるエネルギー代謝調節と病態 (2013)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第34回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] エピジェネティクス機構によるエネルギー代謝調節と病態 (2013)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里阪急ホテル、大阪市
• [Presentation] 核スペックルと核小体の形成機序と機能 (2013)
  • Author(s): 斉藤典子、松森はるか、オサマ・アブラダ・モハメド、藤原さおり、中尾光善.
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
• [Presentation] エピジェネティクス機構によるエネルギー代謝調節と病態 (2013)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本、熊本市
• [Presentation] クロマチン因子によるエピジェネティックな細胞制御と病態 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフィコ(横浜市)(シンポジウム)
• [Presentation] 脂肪細胞のエネルギー戦略に関わるエピジェネティクス機構 (2011)
  • Author(s): 日野信次朗
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台(淡路島)(シンポジウム)
• [Presentation] エピジェネティクス機構による細胞制御と病態 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都市)(シンポジウム)
• [Presentation] エピジェネティクス機構による細胞制御と老化 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都市)(シンポジウム)
• [Presentation] エピジェネティクス機構による細胞制御と病態 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第65回日本栄養・食糧学会大会サラライトシンポジウム
  • Place of Presentation: お茶の水女子大学(東京都)(シンポジウム)
• [Presentation] エピジェネティクス機構による肝臓の代謝制御と病態 (2011)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第84回日本内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市)(シンポジウム)
• [Presentation] 肥満におけるエネルギー代謝のエピジェネティック制御機構 (2011)
  • Author(s): 日野信次朗
  • Organizer: 第84回日本内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市)(ミニシンポジウム)
• [Book] エピジェネティクスの産業応用（分担執筆） (2014)
  • Author(s): 高瀬隆太、日野信次朗、中尾光善.
  • Total Pages: 393
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] 驚異のエピジェネティクス－遺伝子がすべてではない!? 生命のプログラムの秘密 (2014)
  • Author(s): 中尾光善
  • Total Pages: 214
  • Publisher: 羊土社
• [Book] エピジェネティクスの産業応用（分担執筆） (2014)
  • Author(s): 高瀬隆太、日野信次朗、中尾光善.
  • Total Pages: 393
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] バイオ画像解析 手とり足とりガイド（分担執筆） (2014)
  • Author(s): 斉藤典子、坂本智代美、松森はるか、中尾光善、Ilya G. Goldberg
  • Total Pages: 221
  • Publisher: 羊土社
• [Book] エピジェネティクスと病気（分担執筆） (2013)
  • Author(s): 阿南浩太郎、中尾光善、日野信次朗.
  • Total Pages: 280
  • Publisher: メディカル・ドゥ
• [Book] エピジェネティクスと病気（分担執筆） (2013)
  • Author(s): 藤原沙織、冨田さおり、中尾光善.
  • Total Pages: 280
  • Publisher: メディカル・ドゥ
• [Book] エピジェネティクスキーワード事典（分担執筆） (2013)
  • Author(s): 斉藤典子、松森はるか、Mohamed O. Abdalla、藤原沙織、安田洋子、中尾光善.
  • Total Pages: 315
  • Publisher: 羊土社
• [Book] エピジェネティクスキーワード事典（分担執筆） (2013)
  • Author(s): 石原宏、中元雅史、中尾光善.
  • Total Pages: 315
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 遺伝情報の発現制御-転写機構からエピジェネティクスまで(David S.Latchman原著)(分担翻訳) (2012)
  • Author(s): 中尾光善
  • Total Pages: 429
  • Publisher: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [Book] 栄養とエピジェネティクス-食による身体変化と生活習慣病の分子機構-(分担執筆) (2012)
  • Author(s): 中尾光善
  • Publisher: 建帛社(印刷中)
• [Book] 染色体と細胞核のダイナミクス(分担執筆) (2012)
  • Author(s): 斉藤典子
  • Publisher: 化学同人(印刷中)
• [Remarks]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [Remarks] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [Remarks] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights/JSPS)] 誘導多能性幹細胞の識別方法
  • Inventor(s): 中尾光善、斉藤典子、徳永和明、小林民代
  • Industrial Property Rights Holder: オリンパス株式会社、熊本大学
  • Industrial Property Number: 特許、特願2011-091405
  • Filing Date: 2011-04-15
  • Application Year: 2011