精神疾患におけるシナプス超分子構造機能連関の変容

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 24116004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣瀬 謙造 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (00292730)
• Project Period (FY): 2012-06-28 – 2017-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥58,500,000 (Direct Cost : ¥45,000,000、Indirect Cost : ¥13,500,000); Fiscal Year 2016 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2015 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2014 : ¥11,310,000 (Direct Cost : ¥8,700,000、Indirect Cost : ¥2,610,000); Fiscal Year 2013 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2012 : ¥13,650,000 (Direct Cost : ¥10,500,000、Indirect Cost : ¥3,150,000)
• Keywords: 統合失調症 / シナプス / 超分子構造 / 超解像イメージング

Outline of Annual Research Achievements

シナプス分子のナノ～マイクロメートルレベルでの空間配置（超分子構造）と精神疾患との関連の重要性を示唆する報告がなされ、シナプス機能とシナプスでの超分子構造の変容との関係に着目した研究ストラテジーが精神疾患の病態メカニズム研究において有望であると考えられる。本研究では、超解像顕微鏡を駆使してナノレベルの解像度でのシナプス分子の空間配置の変容の解析を可能にする方法論を確立する。これによって、精神疾患患者のシナプスで生じている超分子構造の変容をマイクロエンドフェノタイプとして同定・解析し、精神疾患の病態メカニズムを解明することを目的とする。今年度は、前年度に続いて、統合失調症モデルマウスであるSchnurri-2ノックアウトマウス、DISC1ノックアウトマウスの大脳皮質、海馬、線条体におけるシナプス分子の発現の空間パターンの異常についての検索を進めた。海馬、線条体で異常が見られた複数のシナプス分子については分子の配置をナノメートルスケールでより詳細に調べるために前年度までに決定していた超解像顕微鏡であるSTORMイメージングの測定条件に従い超解像イメージングによる解析を進めた。その結果、Schnurri-2ノックアウトマウスとDISC1ノックアウトマウスにおいて、シナプス分子が形成する数10nm程度の大きさの分子クラスターの数や形態に異常が見いだされた。また、自閉症モデルマウスであるShank3ノックアウトマウスについてもシナプス分子発現の空間パターン解析を開始した。

Current Status of Research Progress

2 :  Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通り統合失調症モデルマウスにおいてナノメートルスケールのシナプス分子の配置異常の解析が進展したため。

Strategy for Future Research Activity

Schnurr2ノックアウトマウスやDISC1ノックアウトマウスの解析と同様に、複数の統合失調症モデルマウス、自閉症モデルマウスでの超解像顕微鏡によるシナプス分子の配置についての解析を完了する。

Research Products

• [Journal Article] Spatiotemporal Control of Receptor Tyrosine Kinase Activity by Caged Ligands. (2015)
  • Author(s): Isa M, Namiki S, Asanuma D, Hirose K.
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume : 44 Pages : 150-1
  • DOI: 10.1246/cl.140901
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acidic-pH-activatable fluorescence probes for visualizing exocytosis dynamics. (2014)
  • Author(s): Asanuma D, Takaoka Y, Namiki S, Takikawa K, Kamiya M, Nagano T, Urano Y, Hirose K.
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume : 53 Pages : 6085-9
  • DOI: 10.1002/anie.201402030
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High-throughput development of a hybrid-type fluorescent glutamate sensor for analysis of synaptic transmission. (2014)
  • Author(s): Takikawa K, Asanuma D, Namiki S, Sakamoto H, Ariyoshi T, Kimpara N, Hirose K.
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume : 53 Pages : 13439-43
  • DOI: 10.1002/anie.201407181
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High-throughput screening system to identify small molecules that induce internalization and degradation of HER2. (2014)
  • Author(s): Isa M, Asanuma D, Namiki S, Kumagai K, Kojima H, Okabe T, Nagano T, Hirose K.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume : 9 Pages : 2237-41
  • DOI: 10.1021/cb500654q
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Calcium-dependent N-cadherin up-regulation mediates reactive astrogliosis and neuroprotection after brain injury. (2013)
  • Author(s): Kanemaru K, Kubota J, Sekiya H, Hirose K, Okubo Y, Iino M.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume : 110 Pages : 11612-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1300378110
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of synaptic molecular arrangement in a mouse model of schizophrenia (2016)
  • Author(s): 中山 翔太、並木 繁行、坂本 寛和、宮川 剛、廣瀬 謙造
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-09
• [Presentation] Subregion-specific alteration of DRD2 expression in the striatum of model mice of schizophrenia (2016)
  • Author(s): 大西泰地、中山翔太、坂本 寛和、並木 繁行、廣瀬 謙造
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-09
• [Presentation] The Imaging Technology to Investigate Synaptic Transmission (2015)
  • Author(s): 廣瀬 謙造
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 埼玉県さいたま市
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms for the formation of Munc13-1 nanoclusters at presynaptic terminals (2015)
  • Author(s): 有吉 哲郎、坂本 寛和、並木 繁行、廣瀬 謙造
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-28
• [Presentation] Synaptic Function Illuminated by a Hybrid-Type Fluorescent Glutamate Probe (2015)
  • Author(s): 廣瀬 謙造
  • Organizer: New Biological Frontiers Illuminated by Molecular Sensors and Actuators
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2015-06-30 – 2015-06-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シナプス前部における Munc13-1 ナノクラスタ形成の分子機構について (2015)
  • Author(s): 有吉哲郎、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] 超解像顕微鏡によって視覚化されたシナプス前終末におけるカルシウムチャネルの空間配置 (2014)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第37回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] 超解像顕微鏡法によるシナプス機能を担う分子構築の解明 (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] Analyzing molecular basis of neurotransmitter release with fluorescent glutamate imaging (2014)
  • Author(s): Naoya Kimpara, Hirokazu Sakamoto, Shigeyuki Namiki and Kenzo Hirose
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [Presentation] Supramolecular assemblies of synaptic proteins for synaptic vesicle release site at central synapses (2014)
  • Author(s): Shigeyuki Namiki, Hirokazu Sakamoto, Tetsuro Ariyoshi, Naoya Kimpara and Kenzo Hirose
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [Presentation] 新規酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクス可視化手法 (2014)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第9回日本ケミカルバイオロジー学会
  • Place of Presentation: 大阪大学豊中キャンパス（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-06-13
• [Presentation] 細胞スクリーニングを介した自閉症関連遺伝子の探索 (2014)
  • Author(s): 武井大祐、並木繁行、太向勇、浅沼大祐、伊佐真幸、菅生厚太郎、竹島美幸、岩山佳美、山田和男、吉川武男、竹島浩、廣瀬謙造
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] シナプス伝達を可視化する蛍光性グルタミン酸センサーの開発 (2014)
  • Author(s): 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-03-20
• [Presentation] シナプスにおけるグルタミン酸放出のイメージング (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2014-03-16
• [Presentation] 中枢神経系におけるグルタミン酸およびATPの蛍光イメージング (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: STROKE2014
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-03-14
  • Invited
• [Presentation] Supramolecular assembly controls neurotransmitter release (2013)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2013-12-04
  • Invited
• [Presentation] ナノスコピーによる精神病態へのアプローチ (2013)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2013-10-26
  • Invited
• [Presentation] 酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクスの可視化 (2013)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第7回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学東山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2013-09-29
• [Presentation] 新規FRET型蛍光プローブによって明らかにされた神経細胞でのカルシウムによるCdc42の活性 調節機構の解明 (2013)
  • Author(s): 太田裕作、岸俊輔、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-22
• [Presentation] グルタミン酸イメージング技術を用いた神経伝達物質放出の分子基盤の解析 (2013)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-21
• [Presentation] Analyzing molecular basis of presynaptic function with fluorescent glutamate indicator (2013)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第6回MCCS-Asiaシンポジウム
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-19
• [Presentation] シナプス伝達を可視化する高性能グルタミン酸センサーの開発 (2013)
  • Author(s): 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Presentation] エキソサイトーシスダイナミクスを可視化する酸性環境検出蛍光プローブ (2013)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Remarks] 東京大学大学院 医学系研究科 脳神経医学専攻 神経生物学教室
  • URL: http://www.neurobiol.m.u-tokyo.ac.jp/