精神疾患におけるシナプス超分子構造機能連関の変容

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 24116004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣瀬 謙造 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (00292730)
• Project Fiscal Year: 2012-06-28 – 2017-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥58,500,000 (Direct Cost : ¥45,000,000、Indirect Cost : ¥13,500,000); Fiscal Year 2016 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2015 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2014 : ¥11,310,000 (Direct Cost : ¥8,700,000、Indirect Cost : ¥2,610,000); Fiscal Year 2013 : ¥11,180,000 (Direct Cost : ¥8,600,000、Indirect Cost : ¥2,580,000); Fiscal Year 2012 : ¥13,650,000 (Direct Cost : ¥10,500,000、Indirect Cost : ¥3,150,000)
• Keywords: 統合失調症 / シナプス / 超分子構造 / 超解像イメージング

Outline of Annual Research Achievements

前年度に引き続き、統合失調症モデルであるDISC1ノックアウトマウスのシナプスでのシナプス分子（Bassoon、Piccolo、Homer1、グルタミン酸受容体など）の集積パターンの変容について主に前頭前野皮質と海馬に着目して解析を進めた。さらに、統合失調症モデルであるSchnurri-2ノックアウトマウスや自閉症モデルであるShank3ノックアウトマウスやNeuroligin3変異導入マウスを入手し、繁殖を開始した。Schnurri-2ノックアウトマウスについては前頭前野皮質や海馬を中心にシナプス分子のシナプスへの集積パターンについての解析を開始した。特に海馬の歯状回においては神経細胞の成熟に異常が生じていることが報告されているため特に詳細に解析を進め、いくつかのシナプス分子のシナプスへの集積パターンに異常が生じていることを明らかにした。また、DISC1ノックアウトマウスとSchnurri-2ノックアウトマウスにおいてここまでに見出されたシナプス分子の集積パターンの変容について高精細な超解像イメージングによってより詳細な観察、解析のために、Stochastic optical reconstruction microscopy（STORM）法によるナノメートルスケールな解析を開始し、解析対象分子の抗体の選定、染色条件の最適化が完了した。

Current Status of Research Progress

Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

統合失調症モデルマウスの解析において、シナプスにおいてシナプス分子の発現パターンの変容を見出すことができたため。また、計画通り自閉症モデルマウスについてもシナプス分子の配置の変容について解析に着手できたため。

Research Output

• [Journal Article] Spatiotemporal Control of Receptor Tyrosine Kinase Activity by Caged Ligands. (2015)
  • Author(s): Isa M, Namiki S, Asanuma D, Hirose K.
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume : 44 Pages : 150-1
  • DOI: 10.1246/cl.140901
• [Journal Article] Acidic-pH-activatable fluorescence probes for visualizing exocytosis dynamics. (2014)
  • Author(s): Asanuma D, Takaoka Y, Namiki S, Takikawa K, Kamiya M, Nagano T, Urano Y, Hirose K.
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume : 53 Pages : 6085-9
  • DOI: 10.1002/anie.201402030
• [Journal Article] High-throughput development of a hybrid-type fluorescent glutamate sensor for analysis of synaptic transmission. (2014)
  • Author(s): Takikawa K, Asanuma D, Namiki S, Sakamoto H, Ariyoshi T, Kimpara N, Hirose K.
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume : 53 Pages : 13439-43
  • DOI: 10.1002/anie.201407181
• [Journal Article] High-throughput screening system to identify small molecules that induce internalization and degradation of HER2. (2014)
  • Author(s): Isa M, Asanuma D, Namiki S, Kumagai K, Kojima H, Okabe T, Nagano T, Hirose K.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume : 9 Pages : 2237-41
  • DOI: 10.1021/cb500654q
• [Journal Article] Calcium-dependent N-cadherin up-regulation mediates reactive astrogliosis and neuroprotection after brain injury. (2013)
  • Author(s): Kanemaru K, Kubota J, Sekiya H, Hirose K, Okubo Y, Iino M.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume : 110 Pages : 11612-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1300378110
• [Presentation] シナプス前部における Munc13-1 ナノクラスタ形成の分子機構について (2015)
  • Author(s): 有吉哲郎、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] 超解像顕微鏡によって視覚化されたシナプス前終末におけるカルシウムチャネルの空間配置 (2014)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第37回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] 超解像顕微鏡法によるシナプス機能を担う分子構築の解明 (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] Analyzing molecular basis of neurotransmitter release with fluorescent glutamate imaging (2014)
  • Author(s): Naoya Kimpara, Hirokazu Sakamoto, Shigeyuki Namiki and Kenzo Hirose
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [Presentation] Supramolecular assemblies of synaptic proteins for synaptic vesicle release site at central synapses (2014)
  • Author(s): Shigeyuki Namiki, Hirokazu Sakamoto, Tetsuro Ariyoshi, Naoya Kimpara and Kenzo Hirose
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [Presentation] 新規酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクス可視化手法 (2014)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第9回日本ケミカルバイオロジー学会
  • Place of Presentation: 大阪大学豊中キャンパス（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-06-13
• [Presentation] 細胞スクリーニングを介した自閉症関連遺伝子の探索 (2014)
  • Author(s): 武井大祐、並木繁行、太向勇、浅沼大祐、伊佐真幸、菅生厚太郎、竹島美幸、岩山佳美、山田和男、吉川武男、竹島浩、廣瀬謙造
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] シナプス伝達を可視化する蛍光性グルタミン酸センサーの開発 (2014)
  • Author(s): 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-03-20
• [Presentation] シナプスにおけるグルタミン酸放出のイメージング (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2014-03-16
• [Presentation] 中枢神経系におけるグルタミン酸およびATPの蛍光イメージング (2014)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: STROKE2014
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-03-14
• [Presentation] Supramolecular assembly controls neurotransmitter release (2013)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2013-12-04
• [Presentation] ナノスコピーによる精神病態へのアプローチ (2013)
  • Author(s): 廣瀬謙造
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2013-10-26
• [Presentation] 酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクスの可視化 (2013)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第7回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学東山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2013-09-29
• [Presentation] 新規FRET型蛍光プローブによって明らかにされた神経細胞でのカルシウムによるCdc42の活性 調節機構の解明 (2013)
  • Author(s): 太田裕作、岸俊輔、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-22
• [Presentation] グルタミン酸イメージング技術を用いた神経伝達物質放出の分子基盤の解析 (2013)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-21
• [Presentation] Analyzing molecular basis of presynaptic function with fluorescent glutamate indicator (2013)
  • Author(s): 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • Organizer: 第6回MCCS-Asiaシンポジウム
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-06-19
• [Presentation] シナプス伝達を可視化する高性能グルタミン酸センサーの開発 (2013)
  • Author(s): 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Presentation] エキソサイトーシスダイナミクスを可視化する酸性環境検出蛍光プローブ (2013)
  • Author(s): 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2013-05-31
• [Remarks] 東京大学大学院 医学系研究科 脳神経医学専攻 神経生物学教室
  • URL: http://www.neurobiol.m.u-tokyo.ac.jp/
• [Remarks] 東京大学大学院 医学系研究科 脳神経医学専攻 神経生物学教室
  • URL: http://www.neurobiol.m.u-tokyo.ac.jp/