精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 24116007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 富田 博秋 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)
• Project Period (FY): 2012-06-28 – 2017-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥78,130,000 (Direct Cost : ¥60,100,000、Indirect Cost : ¥18,030,000); Fiscal Year 2016 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2015 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2014 : ¥15,080,000 (Direct Cost : ¥11,600,000、Indirect Cost : ¥3,480,000); Fiscal Year 2013 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2012 : ¥18,200,000 (Direct Cost : ¥14,000,000、Indirect Cost : ¥4,200,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞

Outline of Annual Research Achievements

精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、昨年度に引き続き下記の研究を進めた。1) 心的外傷性ストレス反応の強度に相関する唾液中のバイオマーカーのスクリーニング結果を、独立した対象者で検証し、バイオマーカーの特定を行った。更に、心的外傷体験を想起させる視覚情報の暴露により変動する生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの検討を行った。2) 領域内喜田グループとの共同で行っているPTSD モデルマウスの遺伝子発現プロファイル研究に基づいて恐怖記憶の形成と消去に関与しているミクログリアのサイトカイン産生パターンを特定、このミクログリアのサイトカイン産生を制御することで、恐怖記憶の消去を促進することを特定した。更に、この現象を指標とする治療薬開発に着手した。3) 領域内橋本グループ、岩本グループとの共同で行っている胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常を特定し、統合失調症死後脳検体で検証を行った。4) 精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD2受容体やBDNF、OLIG2、ミクログリア機能の要となるCX3CR1多型等の脳構造・機能への影響を特定する研究を行った。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班内でストレスとドパミン信号伝達に関する共同研究を行った他、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、学生・市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行った。

Current Status of Research Progress

2 :  Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心的外傷性ストレス反応の強度に相関する唾液中のバイオマーカーのスクリーニング結果を、独立した対象者で検証し、候補バイオマーカーの特定を行ったこと。PTSD モデルマウスの遺伝子発現プロファイル研究に基づいて恐怖記憶の形成と消去に関与しているミクログリアのサイトカイン産生パターンを特定、このミクログリアのサイトカイン産生を制御することで、恐怖記憶の消去を促進することを特定したこと。胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常を特定したこと。精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD2受容体やBDNF、OLIG2、ミクログリア機能の要となるCX3CR1多型等の脳構造・機能への影響を特定したこと。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班内で新たな共同研究を行った他、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、学生・市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行ったこと等から、おおむね順調に進展していると評価される。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度は、下記の研究を遂行することで、精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立する。1) 心的外傷体験を想起させる視覚情報の暴露により変動する生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーを特定する。並行して行っているPTSD モデルマウス脳のミクログリアの遺伝子発現プロファイル研究と統合して、末梢の神経免疫現象が心的外傷後ストレス反応の形成に関わるメカニズムの特定を行う。更にミクログリアのサイトカイン産生を制御することで恐怖記憶の消去を促進する現象を指標とする前臨床研究を行う。2) 胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常の特定を行い、マイクロエンドフェノタイプとして確立する。3) 主要なミクログリア関連遺伝子多型の脳構造・機能への影響の特定を行い、ミクログリア機能の脳の構造・機能への影響を可視化できるレベルで特定する。領域班内での共同研究を進めるとともに、領域内研究者との学術講演会の開催、学生・市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動を重ね、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の普及、定着を図る。

Research Products

• [Journal Article] Effects of the BDNF Val66Met Polymorphism on Gray Matter Volume in Typically Developing Children and Adolescents. (2016)
  • Author(s): Fukui K, Hashimoto T, Takeuchi H, Yokota S, Kikuchi Y, Tomita H, Taki Y, Kawashima R.
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume : 26 Pages : 1795-1803
  • DOI: 10.1093/cercor/bhw020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The associations among the dopamine D2 receptor Taq1, emotional intelligence, creative potential measured by divergent thinking, and motivational state and these associations' sex differences. (2015)
  • Author(s): Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
  • Journal Title: Front Psychol Volume : 6 Pages : 912
  • DOI: 10.3389/fpsyg.2015.00912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cognitive and neural correlates of the 5-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene in a population lacking the 7-repeat allele. (2015)
  • Author(s): Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
  • Journal Title: Neuroimage Volume : 110 Pages : 124-135
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2015.01.053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice. (2015)
  • Author(s): Moriya Y, Kasahara Y, Hall S, Sakakibara Y, Uhl G, Tomita H, Sora I.
  • Journal Title: Psychopharmacology Volume : 232 Pages : 1471-1482
  • DOI: 10.1007/s00213-014-3784-y
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Therapeutic concentration of lithium stimulates complement C3 production in dendritic cells and microglia via GSK-3 inhibition. (2015)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Aiba S, Kikuchi Y, Sora I, Matsuoka H, Tomita H.
  • Journal Title: Glia Volume : 63 Pages : 257-270
  • DOI: 10.1002/glia.22749
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Association Between Medical Treatment of Physical Diseases and Psychological Distress After the Great East Japan Earthquake: The Shichigahama Health Promotion Project. (2015)
  • Author(s): Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Tsuji I, Hozawa A, Tomita H.
  • Journal Title: Disaster Med Public Health Prep. Volume : Epub ahead of print Pages : 1-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fluorescently activated cell sorting followed by microarray profiling of helper T cell subtypes from human peripheral blood. (2014)
  • Author(s): Ono C, Yu Z, Kasahara Y, Kikuchi Y, Ishii N, Tomita H
  • Journal Title: Plos One Volume : 9 Pages : e111405
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111405
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 災害精神医学に関する研究の課題．東日本大震災からの復興に向けて ～災害精神医学・医療の課題と展望～ (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 116(3), 231-236, 2014 Volume : 116 Pages : 231-236
• [Journal Article] 災害精神医学に関する研究の課題． 東日本大震災からの復興に向けて ～災害精神医学・医療の課題と展望～ (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume : 116(3) Pages : 231-236
• [Journal Article] G protein-linked signaling pathways in bipolar and major depressive disorders. (2013)
  • Author(s): Tomita H, Ziegler ME, Kim HB, Evans SJ, Choudary PV, Li JZ, Meng F, Dai M, Myers RM, Neal CR, Speed TP, Barchas JD, Schatzberg AF, Watson SJ, Akil H, Jones EG, Bunney WE, Vawter MP.
  • Journal Title: Front Genet. Volume : 23(4) Pages : 1-12
  • DOI: 10.3389/fgene.2013.00297
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Lithium stimulates complement component C3 production via GSK-3 inhibition in differentiated monocytic cells. (2015)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Aiba S, Sora I, Matsuoka H, Tomita H.
  • Organizer: NTNU-Tohoku Univ. Brain Science Exchange Meeting
  • Place of Presentation: Sendai, Japan
  • Year and Date: 2015-11-25 – 2015-11-25
  • Invited
• [Presentation] Impact of the OLIG2 gene variant rs1059004 on white matter tract integrity and mean cerebral blood flow in healthy Japanese subjects. (2015)
  • Author(s): Komatsu H, Takeuchi H, Kikuchi Y, Kodaka A, Funakoshi S, Ono T, Kakuto Y, Kawashima R, Taki Y, Tomita H.
  • Organizer: World Congress of Psychiatric Genetics 2015
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 2015-10-18 – 2015-10-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リチウム療法奏功機序へのミクログリアの関与 (2015)
  • Author(s): 富田 博秋、兪志前
  • Organizer: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2015-10-10 – 2015-10-10
  • Invited
• [Presentation] 精神疾患と精神神経免疫相関～その細胞分子生物学的基盤～ (2015)
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 平成27 年度生理学研究所研究会
  • Place of Presentation: 岡崎市
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-08
  • Invited
• [Presentation] Microglial involvement in regulation of mood and fear memory. (2015)
  • Author(s): Tomita H.
  • Organizer: Neuroscience 2015.
  • Place of Presentation: Kobe, Japan
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-28
  • Invited
• [Presentation] PTSDの生物学的基盤に基づく治療戦略 (2015)
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第111回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2015-06-04 – 2015-06-04
  • Invited
• [Presentation] Biological researches into neuropsychiatric conditions at post-disaster settings. (2015)
  • Author(s): Tomita H.
  • Organizer: 2015 HeKKSaGOn Presidents’ Conference
  • Place of Presentation: Sendai, Japan
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-17
  • Invited
• [Presentation] 精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明 (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 平成26年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2014-12-11
  • Invited
• [Presentation] Maternal infection in mice leads different DNA methylation and gene expression between male and female offspring (2014)
  • Author(s): Yu Z, Funayama R, Ueno K, Nariai N, Kojima K, Ono C, Kasahara Y, Kikuchi Y, Nagasaki M, Nakayama K, Tomita H.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Differences in responsiveness between methamphetamine and mMethylphenidate, may reflect the specific developmental characteristics in juvenile DAT KO mice. (2014)
  • Author(s): Kubo Y; Kasahara Y; Arime Y; Hall FS; Ikeda K; Uhl GR; Sora I; Tomita H
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice. (2014)
  • Author(s): Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Uhl GR, Tomita H, Sora I
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Glial involvement in the mechanism of action of mood stabilizers and the pathophysiology of bipolar disorder. (2014)
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: The 2nd Annual Molecular Psychiatry Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco , United States.
  • Year and Date: 2014-11-08
  • Invited
• [Presentation] Psychosocial impact of Great East Japan Earthquake on the elderly and the neuroimmune bases of PTSR. (2014)
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: Joint Congress of 19th Japan Congress of Neuropsychiatry and 14th International College of Geriatric Psychoneuropharmacology.
  • Place of Presentation: Tsukuba, Japan
  • Year and Date: 2014-10-03
  • Invited
• [Presentation] 早期社会的隔離ストレスにおけるアルコール摂取量変化へのμオピオイド受容体の関与． (2014)
  • Author(s): 森屋由紀, 笠原好之, 曽良一郎, 富田博秋．
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] ドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動における発達段階特異的な薬剤応答性 (2014)
  • Author(s): 久保有美子、笠原好之、有銘預世布、曽良一郎、富田博秋．
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] 胎生期免疫ストレスがエピゲノムを介して精神行動に及ぼす影響の特定． (2014)
  • Author(s): 兪 志前, 舟山 亮, 植野 和子, 成相 直樹, 小島 要, 小野 千晶, 笠原 好之, 菊地 淑恵, 長崎 正朗, 中山 啓子, 富田 博秋
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] アポリポプロテインE4の健常青少年海馬の体積への影響． (2014)
  • Author(s): 國時 景子, 橋本 照男, 横田 晋務, 橋爪 寛, 井上 健太郎, 竹内 光, 関口 敦, 荒井 啓行, 富田 博秋 , 川島 龍太, 瀧 靖之
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] 早期社会的孤立ストレスによるμ-オピオイド受容体欠損マウスのアルコール摂取量変化への関与． (2014)
  • Author(s): 森屋 由紀, 笠原 好之, F. Scott Hall, George R. Uhl, 富田 博秋, 曽良 一郎
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] メチルフェニデートによるドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動の改善は発達段階によって異なる． (2014)
  • Author(s): 久保 有美子, 笠原 好之, 富田 博秋, 有銘 預世布, 高松 幸雄, 池田 和隆, 曽良 一郎．
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] Multi-faceted basic and clinical research approaches to the Great East Japan Earthquake. Symposium “Perspectives in neurobiology of PTSD and disaster-related psychiatric disorders”
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Invited
• [Presentation] Closing remarks: Future direction in brain banking in Japan. Symposium “Twenty first century brain banking: Management and research application”.
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Invited
• [Presentation] Lithium stimulates chemokine production in monocytic cells via GSK-3 inhibition.
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Aiba S, Sora I, Tomita H.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, United States
• [Presentation] 死後脳研究におけるpH 評価の方法論の検討．
  • Author(s): 兪志前、小野千晶、國井泰人、 和田明、松本純也、日野瑞城、 池本桂子、丹羽真一、富田博秋．
  • Organizer: 第54回 日本神経病理学会総会学術研究会．
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 災害による心的外傷後ストレス反応の生物学的研究．シンポジウムD-3「トラウマの生物学的研究の現在と将来」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第12回トラウマティック・ストレス学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 災害精神医学に関する研究の課題．シンポジウム18「災害関連精神医学・医療の展望と課題」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] 心的外傷後ストレス反応形成メカニズム解明に向けた生物学的研究の動向．合同シンポジウム3 「PTSDの神経生物学的メカニズムと治療薬開発の可能性」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 宜野湾市
  • Invited
• [Presentation] Biological Approaches to Posttraumatic Stress Reactions after Disaster. Symposium “Biology of PTSD”.
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 6th Annual Meeting of Anxiety Disorder Association.
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Invited
• [Book] 遺伝子－環境相関－PTSDに関する双生児研究と遺伝子研究－． PTSDハンドブック－科学と実践． (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Total Pages: pp185-202
  • Publisher: 金剛出版
• [Book] メンタル医療 ～原因解明と診断、治療の最前線～ (2013)
  • Author(s): 富田博秋
  • Total Pages: 86-95
  • Publisher: シーエムシー出版