精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 24116007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 富田 博秋 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)
• Project Fiscal Year: 2012-06-28 – 2017-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥78,130,000 (Direct Cost : ¥60,100,000、Indirect Cost : ¥18,030,000); Fiscal Year 2016 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2015 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2014 : ¥15,080,000 (Direct Cost : ¥11,600,000、Indirect Cost : ¥3,480,000); Fiscal Year 2013 : ¥14,950,000 (Direct Cost : ¥11,500,000、Indirect Cost : ¥3,450,000); Fiscal Year 2012 : ¥18,200,000 (Direct Cost : ¥14,000,000、Indirect Cost : ¥4,200,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞

Outline of Annual Research Achievements

精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、下記の研究を遂行した。
1) 心身相関への関与が示唆されるヘルパーＴ細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定し、更に心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索研究を進めた。2) 領域内喜田グループとの共同で行っているPTSD モデルマウスの遺伝子発現プロファイル研究に基づいて恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプを特定し、再現実験で確認を行った。3) 領域内橋本グループとの共同で行っている胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常を特定し、再現実験で検証を行った。4) 双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定し、治療奏功機序や副作用発現への関与を示唆した。5) 精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型等の脳構造・機能への影響を特定する研究を行った。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行った。

Current Status of Research Progress

Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度中に、心身相関への関与が示唆されるヘルパーＴ細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定した研究内容、双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定した研究内容、精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型の脳構造・機能への影響を特定した研究内容等を論文掲載することができた。更に、心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索、恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプの特定、胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常の特定、ドパミンD4受容体以外の精神疾患罹患感受性との相関が指摘される各種多型の脳構造・機能への影響の特定を進めて一定の成果をあげ、各々論文投稿の準備を進めるに至っているため、おおむね順調に進展していると言える。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画したのみならず、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行うことができたことからも、おおむね順調に進展していると評価される。

Research Output

• [Journal Article] Therapeutic concentration of lithium stimulates complement C3 production in dendritic cells and microglia via GSK-3 inhibition. (2015)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Aiba S, Kikuchi Y, Sora I, Matsuoka H, Tomita H.
  • Journal Title: Glia Volume : 63 Pages : 257-270
  • DOI: 10.1002/glia.22749
• [Journal Article] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice. (2015)
  • Author(s): Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Sakakibara Y, Uhl GR, Tomita H, Sora I
  • Journal Title: Psychopharmacology (Berl) Volume : 232 Pages : 1471-1482
  • DOI: 10.1007/s00213-014-3784-y
• [Journal Article] Cognitive and neural correlates of the 5-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene in a population lacking the 7-repeat allele. (2015)
  • Author(s): Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
  • Journal Title: Neuroimage Volume : 110 Pages : 124-135
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2015.01.053
• [Journal Article] The Association Between Medical Treatment of Physical Diseases and Psychological Distress After the Great East Japan Earthquake: The Shichigahama Health Promotion Project. (2015)
  • Author(s): Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Tsuji I, Hozawa A, Tomita H.
  • Journal Title: Disaster Med Public Health Prep. Volume : Epub ahead of print Pages : 1-8
• [Journal Article] 災害精神医学に関する研究の課題． 東日本大震災からの復興に向けて ～災害精神医学・医療の課題と展望～ (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume : 116(3) Pages : 231-236
• [Journal Article] Fluorescently activated cell sorting followed by microarray profiling of helper T cell subtypes from human peripheral blood. (2014)
  • Author(s): Ono C, Yu Z, Kasahara Y, Kikuchi Y, Ishii N, Tomita H
  • Journal Title: Plos One Volume : 9 Pages : e111405
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111405
• [Journal Article] 災害精神医学に関する研究の課題．東日本大震災からの復興に向けて ～災害精神医学・医療の課題と展望～ (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 116(3), 231-236, 2014 Volume : 116 Pages : 231-236
• [Journal Article] G protein-linked signaling pathways in bipolar and major depressive disorders. (2013)
  • Author(s): Tomita H, Ziegler ME, Kim HB, Evans SJ, Choudary PV, Li JZ, Meng F, Dai M, Myers RM, Neal CR, Speed TP, Barchas JD, Schatzberg AF, Watson SJ, Akil H, Jones EG, Bunney WE, Vawter MP.
  • Journal Title: Front Genet. Volume : 23(4) Pages : 1-12
  • DOI: 10.3389/fgene.2013.00297
• [Presentation] 精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明 (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 平成26年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2014-12-11
• [Presentation] Maternal infection in mice leads different DNA methylation and gene expression between male and female offspring (2014)
  • Author(s): Yu Z, Funayama R, Ueno K, Nariai N, Kojima K, Ono C, Kasahara Y, Kikuchi Y, Nagasaki M, Nakayama K, Tomita H.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Differences in responsiveness between methamphetamine and mMethylphenidate, may reflect the specific developmental characteristics in juvenile DAT KO mice. (2014)
  • Author(s): Kubo Y; Kasahara Y; Arime Y; Hall FS; Ikeda K; Uhl GR; Sora I; Tomita H
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice. (2014)
  • Author(s): Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Uhl GR, Tomita H, Sora I
  • Organizer: Society for Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, United States
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] Glial involvement in the mechanism of action of mood stabilizers and the pathophysiology of bipolar disorder. (2014)
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: The 2nd Annual Molecular Psychiatry Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco , United States.
  • Year and Date: 2014-11-08
• [Presentation] Psychosocial impact of Great East Japan Earthquake on the elderly and the neuroimmune bases of PTSR. (2014)
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: Joint Congress of 19th Japan Congress of Neuropsychiatry and 14th International College of Geriatric Psychoneuropharmacology.
  • Place of Presentation: Tsukuba, Japan
  • Year and Date: 2014-10-03
• [Presentation] 早期社会的隔離ストレスにおけるアルコール摂取量変化へのμオピオイド受容体の関与． (2014)
  • Author(s): 森屋由紀, 笠原好之, 曽良一郎, 富田博秋．
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] ドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動における発達段階特異的な薬剤応答性 (2014)
  • Author(s): 久保有美子、笠原好之、有銘預世布、曽良一郎、富田博秋．
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] 胎生期免疫ストレスがエピゲノムを介して精神行動に及ぼす影響の特定． (2014)
  • Author(s): 兪 志前, 舟山 亮, 植野 和子, 成相 直樹, 小島 要, 小野 千晶, 笠原 好之, 菊地 淑恵, 長崎 正朗, 中山 啓子, 富田 博秋
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] アポリポプロテインE4の健常青少年海馬の体積への影響． (2014)
  • Author(s): 國時 景子, 橋本 照男, 横田 晋務, 橋爪 寛, 井上 健太郎, 竹内 光, 関口 敦, 荒井 啓行, 富田 博秋 , 川島 龍太, 瀧 靖之
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] 早期社会的孤立ストレスによるμ-オピオイド受容体欠損マウスのアルコール摂取量変化への関与． (2014)
  • Author(s): 森屋 由紀, 笠原 好之, F. Scott Hall, George R. Uhl, 富田 博秋, 曽良 一郎
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] メチルフェニデートによるドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動の改善は発達段階によって異なる． (2014)
  • Author(s): 久保 有美子, 笠原 好之, 富田 博秋, 有銘 預世布, 高松 幸雄, 池田 和隆, 曽良 一郎．
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] Multi-faceted basic and clinical research approaches to the Great East Japan Earthquake. Symposium “Perspectives in neurobiology of PTSD and disaster-related psychiatric disorders”
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
• [Presentation] Closing remarks: Future direction in brain banking in Japan. Symposium “Twenty first century brain banking: Management and research application”.
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
• [Presentation] Lithium stimulates chemokine production in monocytic cells via GSK-3 inhibition.
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Aiba S, Sora I, Tomita H.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, United States
• [Presentation] 死後脳研究におけるpH 評価の方法論の検討．
  • Author(s): 兪志前、小野千晶、國井泰人、 和田明、松本純也、日野瑞城、 池本桂子、丹羽真一、富田博秋．
  • Organizer: 第54回 日本神経病理学会総会学術研究会．
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 災害による心的外傷後ストレス反応の生物学的研究．シンポジウムD-3「トラウマの生物学的研究の現在と将来」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第12回トラウマティック・ストレス学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 災害精神医学に関する研究の課題．シンポジウム18「災害関連精神医学・医療の展望と課題」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 心的外傷後ストレス反応形成メカニズム解明に向けた生物学的研究の動向．合同シンポジウム3 「PTSDの神経生物学的メカニズムと治療薬開発の可能性」
  • Author(s): 富田博秋
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 宜野湾市
• [Presentation] Biological Approaches to Posttraumatic Stress Reactions after Disaster. Symposium “Biology of PTSD”.
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: 6th Annual Meeting of Anxiety Disorder Association.
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
• [Book] 遺伝子－環境相関－PTSDに関する双生児研究と遺伝子研究－． PTSDハンドブック－科学と実践． (2014)
  • Author(s): 富田博秋
  • Total Pages: pp185-202
  • Publisher: 金剛出版
• [Book] メンタル医療 ～原因解明と診断、治療の最前線～ (2013)
  • Author(s): 富田博秋
  • Total Pages: 86-95
  • Publisher: シーエムシー出版