低酸素シグナルが拓く生活習慣病の新しい病態制御

• Project Area: Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life
• Project/Area Number: 26111003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 合田 亘人 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (00245549) ; 武田 憲彦 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (40422307)
• Project Fiscal Year: 2014-07-10 – 2019-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥72,930,000 (Direct Cost : ¥56,100,000、Indirect Cost : ¥16,830,000); Fiscal Year 2016 : ¥22,750,000 (Direct Cost : ¥17,500,000、Indirect Cost : ¥5,250,000); Fiscal Year 2015 : ¥24,570,000 (Direct Cost : ¥18,900,000、Indirect Cost : ¥5,670,000); Fiscal Year 2014 : ¥25,610,000 (Direct Cost : ¥19,700,000、Indirect Cost : ¥5,910,000)
• Keywords: 内科 / ストレス / 生活習慣病 / 低酸素シグナル

Outline of Annual Research Achievements

siRNA library をスクリーニングすることにより、新規 HIF 調節分子として 炎症に関与する転写調節因子であるCEBPdelta を見出した。本知見は炎症と低酸素を結ぶ分子メカニズムとして重要と考えられる。脂肪肝形成に、HIF-1がペルオキシゾームの脂質代謝制御因子のlipin1発現調節を介して防御的に作用することを明らかにした。一方、肝臓の線維化とがん発生に対しては逆に増悪因子として機能することが分かり、HIF-1が病態進展特異的な低酸素応答を示すことを見いだした。また、肝臓内に常在する炎症誘導性T細胞の制御機構におけるHIFの機能解析を開始した。臓器リモデリング過程で重要な役割を果たすマクロファージ活性化におけるHIF-1αの挙動を解析するために、低酸素環境下、および代表的な炎症ストレスであるリポ多糖刺激下でのHIF-1α結合部位を網羅的な解析を開始している。また、HIF-1α結合過程におけるHIF-1α・HIF-2αの相補的、または競合的作用機構を解明するために、HIF-2α欠損マクロファージにおけるHIF-1α結合部位の解析にも着手している。
新規低酸素エフェクター分子の探索に向けた高感度質量分析計を用いた解析システムの構築にも取り組んでいる。
飛田班との共同で有機ルミネッセンスを用いた新しい低酸素感知プローブによる体内臓器の酸素化の評価方法の確立を行った。マウスにイリジウム錯体修飾物による陽性荷電・脂溶性の有機ルミネッセンスプローブを投与し、定常状態での腎臓の細胞内の酸素分圧を評価した。並行して培養尿細管細胞 HK-2 を用いて、培養機の酸素分圧を変化させ、細胞内酸素分圧とリン光寿命の関係を明らかにした。また、三浦班と共同でハダカデバネズミの代謝解析の環境整備を進めている。

Current Status of Research Progress

Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

siRNA library のスクリーニングによる新規 HIF 調節分子の同定と解析については、順調に計画が進展し、既に論文化が出来た。有機ルミネッセンスプローブを用いた研究については、評価系の確立が当初の予想より早く進み、２年目に予定していたモデル動物を用いた実験を既に開始することができている。

Research Output

• [Journal Article] Potential biomarkers of fatigue identified by plasma metabolome analysis in rats. (2015)
  • Author(s): Kume S, Yamato M, Tamura Y, Jin G, Nakano M, Miyashige Y, Eguchi A, Ogata Y, Goda N, Iwai K, Yamano E, Watanabe Y, Soga T, Kataoka Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume : 10 Pages : e0120106
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0120106
• [Journal Article] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein delta. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
  • Journal Title: Kidney Int Volume : in press Pages : in press
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2015.21
• [Journal Article] Endothelin-converting enzyme is a plausible target gene for hypoxia-inducible factor. (2015)
  • Author(s): 7)Khamaisi M, Toukan H, Axelrod JH, Rosenberger C, Skarzinski G, Shina A, Meidan R, Koesters R, Rosen S, Walkinshaw G, Mimura I, Nangaku M, Heyman SN.
  • Journal Title: Kidney Int Volume : 87 Pages : 761-70
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2014.362
• [Journal Article] Activation of hypoxia-inducible factors prevents diabetic nephropathy. (2015)
  • Author(s): 8)Nordquist L, Friederich-Persson M, Fasching A, Liss P, Shoji K, Nangaku M, Hansell P, Palm F.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol Volume : 26 Pages : 328-338
  • DOI: doi: 10.1681/ASN.2013090990
• [Journal Article] Hypoxia as a key player in the AKI-to-CKD transition. (2015)
  • Author(s): Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M.
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol. Volume : 308 Pages : F1187-F1195
  • DOI: doi: 10.1152/ajprenal.00590.2014
• [Journal Article] Non-invasive diagnosis of coronary artery disease by 123I-BMIPP/201TlCl dual myocardial SPECT in patients with heart failure. (2014)
  • Author(s): Abe H, Iguchi N, Utanohara Y, Inoue K, Takamisawa I, Seki A, Tanizaki K, Takeda N, Tohbaru T, Asano R, Nagayama M, Takayama M, Umemura J, Sumiyoshi T, Tomoike H.
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume : 176 Pages : 969-974
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2014.08.129
• [Journal Article] Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. (2014)
  • Author(s): Takemoto K, Hatano E, Iwaisako K, Takeiri M, Noma N, Ohmae S, Toriguchi K, Tanabe K, Tanaka H, Seo S, Taura K, Machida K, Takeda N, Saji S, Uemoto S, Asagiri M.
  • Journal Title: FEBS Open Bio. Volume : 4 Pages : 777-787
  • DOI: doi: 10.1016/j.fob.2014.08.007
• [Journal Article] Transcription profiles of the ductus arteriosus in Brown-Norway rats with irregular elastic fiber formation. (2014)
  • Author(s): Hsieh YT, Liu NM, Ohmori E, Yokota T, Kajimura I, Akaike T, Ohshima T, Goda N, Minamisawa S.
  • Journal Title: Circ J. Volume : 78 Pages : 1224-1233
  • DOI: doi:10.1253/circj.CJ-13-1029
• [Journal Article] Regulation of wound healing and fibrosis by hypoxia and hypoxia-inducible factor-1. (2014)
  • Author(s): Ruthenborg RJ, Ban JJ, Wazir A, Takeda N, Kim JW.
  • Journal Title: Mol Cells Volume : 37 Pages : 637-643
  • DOI: doi: 10.14348/molcells.2014.0150
• [Journal Article] Hypoxia and fatty liver. (2014)
  • Author(s): Suzuki T, Shinjo S, Arai T, Kanai M, Goda N.
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume : 20 Pages : 15087-15097
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v20.i41.15087
• [Journal Article] Hypoxia and fibrosis in chronic kidney disease: crossing at pericytes. (2014)
  • Author(s): Kawakami T, Mimura I, Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • Journal Title: Kidney Int Suppl Volume : 4 Pages : 107-112
• [Presentation] Hypoxia and Renal Disease (2015)
  • Author(s): Nangaku M
  • Organizer: 第８回国際腎臓学会
  • Place of Presentation: Cape Town, South Africa
  • Year and Date: 2015-03-15
• [Presentation] マクロファージの代謝リプログラミングにおける細胞内低酸素センサー (2014)
  • Author(s): 仙波宏章, 武田憲彦, 砂河孝行, 杉浦悠毅, 安部元, 相馬桂, 小山雄広, 和氣正樹, 真鍋一郎, 小室一成, 永井良三
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] 慢性腎臓病の進展とエピゲノム~低酸素刺激によるクロマチン立体構造変化 (2014)
  • Author(s): 三村維真理
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] Hypoxic HIF, Fibrosis, and CKD. (2014)
  • Author(s): Nangaku M
  • Organizer: 第４７回アメリカ腎臓学会
  • Place of Presentation: Philadelphia, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-11-15