色素幹細胞における老化ストレスと幹細胞の運命制御

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 26115003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 西村 栄美 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70396331)
• Project Fiscal Year: 2014-07-10 – 2019-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥84,240,000 (Direct Cost : ¥64,800,000、Indirect Cost : ¥19,440,000); Fiscal Year 2016 : ¥26,520,000 (Direct Cost : ¥20,400,000、Indirect Cost : ¥6,120,000); Fiscal Year 2015 : ¥26,520,000 (Direct Cost : ¥20,400,000、Indirect Cost : ¥6,120,000); Fiscal Year 2014 : ¥31,200,000 (Direct Cost : ¥24,000,000、Indirect Cost : ¥7,200,000)
• Keywords: 色素幹細胞 / 老化 / 分化 / ニッチ / 癌 / メラノーマ / 加齢 / 幹細胞 / ストレス

Outline of Annual Research Achievements

皮膚のメラノーマは、一般に表皮内の色素細胞に由来すると考えられているが、起源の詳細は明らかにされていない。我々は、マウスやヒトの毛包内に色素幹細胞を見出し、加齢やストレスにより色素幹細胞が未分化性を失って枯渇すると、色素細胞が不足し白髪を発症することを明らかにしてきたが、頭皮におけるメラノーマ発生頻度は低い。本邦では、メラノーマ症例の約半数が掌蹠に発生し、面積あたりの頻度では掌蹠以外の皮膚の約１６倍に相当する。近年、ダーモスコピーで掌蹠に皮丘平行パターンが見られた際に９９％の特異性でメラノーマと診断されることが示されているが、そもそも色素幹細胞が掌蹠に存在するのかどうか明らかではなかった。我々は、ヒトのメラノーマ細胞が汗腺の存在する皮丘に親和性を示しながら増殖することに着目し、若齢マウスのfootpad内の汗腺に着目して解析した結果、未知の未熟な色素細胞集団が汗腺分泌部に存在しており、加齢やストレスに伴って一過性に自己複製し、メラニンを産生する色素細胞を生み出し、汗管を経て表皮に分化細胞を供給するようになることを見出した。これら汗腺内の色素幹細胞が、メラノーマのオリジンとなりうるのかどうか明らかにするためにヒトの初期メラノーマの組織を解析し，マウスの色素幹細胞様の未熟で静止期にある細胞がマウスと同じく汗腺分泌部に局在しており，初期メラノーマでは同部で増殖が見られること，さらに初期メラノーマでみつかるCyclinD1遺伝子の増幅を同部において認めることを見出した。以上の結果から，汗腺分泌部内にはじめて見出した色素幹細胞が，メラノーマのオリジンとなりうる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題においては，色素幹細胞における老化ストレスと制御機構の解明をめざすものであるが，そのアプローチのなかで我々は毛包だけではなく汗腺内にも色素幹細胞が存在することをはじめて見出し、加齢に伴って分化した細胞を供給しやすくなる現象やメラノーマでは増殖像や癌遺伝子の増幅が見られることを見出し，さらにメラノーマのオリジンとなりうる可能性まで示すことが出来，想定以上の成果を挙げることが出来た。

Research Output

• [Journal Article] A Melanocyte-melanoma Precursor Niche in Sweat Glands of Volar Skin. (2014)
  • Author(s): Okamoto N, Aoto T, Uhara H, Yamazaki S, Akutsu H, Umezawa A, Nakauchi H, Miyachi Y, Saida T, Nishimura EK.
  • Journal Title: Pigment Cell & Melanoma Research Volume : 27 Pages : 1039-1050
  • DOI: 10.1111/pcmr.12297
• [Presentation] Melanocyte Stem Cells: a Key for Hair Graying and Melanoma (2015)
  • Author(s): Emi K. Nishimura
  • Organizer: The 25th Annual Meeting of Korean Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
• [Presentation] 色素幹細胞と黒髪再生 (2015)
  • Author(s): 西村 栄美
  • Organizer: 第14回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
• [Presentation] 皮膚の幹細胞システムと老化のメカニズム (2014)
  • Author(s): 西村 栄美
  • Organizer: 第19回分生研シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
• [Presentation] Identification of Melanocyte Stem Cells and Melanocyte-melanoma Precursor Niche Glands (2014)
  • Author(s): Emi K. Nishimura
  • Organizer: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • Place of Presentation: 金沢東急ホテル（石川）
• [Presentation] 毛の再生と老化 (2014)
  • Author(s): 西村 栄美
  • Organizer: 第23回日本形成外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール（長野）
• [Presentation] Coupling of the Stress Sensitivity of Melanocyte Stem Cells to their Dormancy during a Hair Cycle (2014)
  • Author(s): Emi K. Nishimura
  • Organizer: IPCC 2014
  • Place of Presentation: Singapore, Singapore
• [Presentation] 皮膚幹細胞と毛髪再生：黒髪を再生できるか？ (2014)
  • Author(s): 西村 栄美
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 万国津梁館（沖縄）
• [Book] 癌と化学療法 (2014)
  • Author(s): 西村 栄美
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 癌と化学療法社
• [Book] 実験医学 (2014)
  • Author(s): 毛利 泰彰、西村 栄美
  • Total Pages: 11
  • Publisher: 羊土社