蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 26117003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00333477)
• Project Fiscal Year: 2014-07-10 – 2019-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥83,070,000 (Direct Cost : ¥63,900,000、Indirect Cost : ¥19,170,000); Fiscal Year 2016 : ¥23,790,000 (Direct Cost : ¥18,300,000、Indirect Cost : ¥5,490,000); Fiscal Year 2015 : ¥23,660,000 (Direct Cost : ¥18,200,000、Indirect Cost : ¥5,460,000); Fiscal Year 2014 : ¥35,620,000 (Direct Cost : ¥27,400,000、Indirect Cost : ¥8,220,000)
• Keywords: 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング

Outline of Annual Research Achievements

[18F]THK-5351のタウPETプローブとしての有用性を確認する目的で、健常人、軽度認知障害、アルツハイマー病患者の計34名を対象に、[18F]THK-5351投与後90分間の撮像を行った。AD患者ではタウ病理像の好発部位である側頭葉内側部や側頭頭頂葉皮質を中心に[18F]THK-5351の集積が上昇し、βアミロイドの沈着を示す[11C]PiBの集積分布とは異なっていた。アミロイドPET陽性のMCI症例でも[18F]THK-5351の集積が大脳皮質で観察され、その集積量は健常人とAD患者の中間的な値であった。さらに[18F]THK-5351集積量と認知症重症度との相関が観察され、タウ蛋白の蓄積がβアミロイドよりも認知機能障害に直接的な影響を及ぼしていることが示唆された。以上の所見から、[18F]THK-5351は従来のプローブよりも高いコントラストでタウ病変を描出し、タウ病理像のモニタリングに活用できることが確認された。上記臨床研究と並行して、前年度に[18F]THK-5117 PET撮像を実施した5名の健常人、5名のアルツハイマー病患者でフォローアップ検査を実施した。アルツハイマー病患者では、側頭葉におけるプローブ集積が1年間で平均７％上昇し、健常被検者（平均１％）よりもタウ病理像の進展が加速していることを確認した。
またαシヌクレイン蛋白を検出するための新しいPETプローブ候補化合物の探索を行った。ライブラリー化合物のαシヌクレイン蛋白線維との結合親和性を評価した結果、Kdが30 nM以下の化合物を見出した。本化合物はレビー小体型認知症患者脳切片のレビー小体を明瞭に染色し、プローブ候補化合物の一つと考えられた。

Current Status of Research Progress

Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の当初の研究計画では、タウPETプローブ[18F]THK-5117を用いた臨床PET 研究を予定していた。しかしながらこれまでの前臨床評価の結果、新たに開発したタウPETプローブ[18F]THK-5351が[18F]THK-5117を上回る結合特性や脳内動態を示したことから、プローブを切り替えて臨床研究を実施した。これまでのところ、当初の予定数（30名）を上回る34名の被検者で臨床評価を実施し、プローブの脳局所集積量評価はほぼ完了している。またタウ病理像とアミロイド病理像の分布の違い、認知機能障害とβアミロイド、タウ蓄積量との相関性についても検討し、期待通りの結果が得られている。MRI検査は形態画像収集のみ先行して実施し、脳萎縮とプローブ集積量との関連性の解析を進めている。灌流MRI（ASL）や拡散テンソル画像の収集は今年度は準備が整わなかったため、来年度から収集を開始する予定である。αシヌクレインを標的としたプローブ開発においては、スクリーニングを通じて候補化合物の探索を進めた結果、高い結合親和性と脳血液関門透過性を有するプローブ候補化合物が見出されており、当初の計画通りプローブ開発作業が進行中である。

Research Output

• [Journal Article] [18F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume : - Pages : 印刷中
• [Journal Article] Brain histamine H1 receptor occupancy measured by PET after oral administration of levocetirizine, a non-sedating antihistamine. (2015)
  • Author(s): Hiraoka K, Tashiro M, Grobosch T, Maurer M, Oda K, Toyohara J, Ishii K, Ishiwata K, Yanai K.
  • Journal Title: Expert Opin Drug Saf. Volume : 14 Pages : 199-206
  • DOI: 10.1517/14740338.2015.989831
• [Journal Article] Tau PET imaging in Alzheimer's disease. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Furumoto S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Curr Neurol Neurosci Rep Volume : 14 Pages : 500
  • DOI: 10.1007/s11910-014-0500-6
• [Journal Article] Pitfalls of voxel-based amyloid PET analyses for diagnosis of Alzheimer's disease: artifacts due to non-specific uptake in the white matter and the skull. (2014)
  • Author(s): Arai A, Kaneta T, Okamura N, Tashiro M, Iwata R, Takanami K, Fukuda H, Takahashi S, Yanai K, Kudo Y, Arai H.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med Volume : 234 Pages : 175-181
• [Journal Article] Noninvasive assessment of Alzheimer's disease neurofibrillary pathology using 18F-THK5105 PET. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Harada R, Yates P, Pejoska S, Kudo Y, Masters CL, Yanai K, Rowe CC, Villemagne VL.
  • Journal Title: Brain Volume : 137 Pages : 1762-1771
  • DOI: 10.1093/brain/awu064
• [Journal Article] Mechanism of the histamine H3 receptor-mediated increase in exploratory locomotor activity and anxiety-like behaviours in mice. (2014)
  • Author(s): Mohsen A, Yoshikawa T, Miura Y, Nakamura T, Naganuma F, Shibuya K, Iida T, Harada R, Okamura N, Watanabe T, Yanai K.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume : 81 Pages : 188-194
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.02.003
• [Journal Article] Role of histamine H3 receptor in glucagon-secreting αTC1.6 cells. (2014)
  • Author(s): akamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, Mohsen A, Iida T, Miura Y, Sugawara A, Yanai K.
  • Journal Title: FEBS Open Bio. Volume : 5 Pages : 36-41
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.12.001
• [Journal Article] Insufficient intake of L-histidine reduces brain histamine and causes anxiety-like behaviors in male mice. (2014)
  • Author(s): Yoshikawa T, Nakamura T, Shibakusa T, Sugita M, Naganuma F, Iida T, Miura Y, Mohsen A, Harada R, Yanai K.
  • Journal Title: J Nutr Volume : 144 Pages : 1637-1641
  • DOI: 10.3945/jn.114.196105
• [Journal Article] In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer's disease. (2014)
  • Author(s): Villemagne VL, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Hodges J, Harada R, Yates P, Piguet O, Pejoska S, Doré V, Yanai K, Masters CL, Kudo Y, Rowe CC, Okamura N.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging. Volume : 41 Pages : 816-826
  • DOI: 10.1007/s00259-013-2681-7
• [Journal Article] Predominant role of plasma membrane monoamine transporters in monoamine transport in 1321N1, a human astrocytoma-derived cell line. (2014)
  • Author(s): Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Harada R, Mohsen AS, Miura Y, Yanai K.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume : 129 Pages : 591-601
  • DOI: 10.1111/jnc.12665
• [Presentation] Characterization of [18F]THK-5351, a novel PET tracer for imaging tau pathology in Alzheimer's disease. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Tago T, Iwata R, Tashiro M, Furukawa K, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Organizer: EANM 2014
  • Place of Presentation: Gothenburg, Sweden
• [Presentation] Comparison of 18F-THK5117 and 11C-PiB PET images in the patients with Alzheimer’s disease. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tashiro M, Iwata R, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • Organizer: AAIC 2014
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark