神経損傷後における遺伝子発現制御機構の解析

• Project/Area Number: 00J00869
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Nerve anatomy/Neuropathology
• Research Institution: Osaka University (2001-2002); Asahikawa Medical College (2000)
• Principal Investigator: 中込 咲綾 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2000 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2000: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 神経再生 / ATF / 損傷応答遺伝子 / 転写因子 / JNK

Research Abstract

神経損傷、およびその後の神経再生における遺伝子発現制御に関与する転写因子ATF3の解析を行った。昨年度までの解析によりATF3はJNKにより誘導される細胞死が阻止し、さらにPC12細胞において突起伸展作用を持つことが分かっている。本年度はこのATF3による作用のさらなる解析を行った。
アデノウイルスベクターを用いてATF3遺伝子をPC12細胞、及び上頚神経節細胞に遺伝子導入した結果、JNKの活性化によって誘導される細胞死を阻止し、神経突起伸展を促進することが明らかになった。このとき細胞死阻害活性、及び突起伸展作用を持つAktのリン酸化が促進されていた。ATF3下流遺伝子をDNAマイクロアレイによる解析により検索した結果、シャペロン分子Hsp27が同定された。Hsp27は細胞死阻害活性を持つことが知られており、さらにAktに結合することによりその活性化の維持にも関わると考えられている。これらの結果より、ATF3がJNK下流においてHsp27、及びAkt経路を活性化して細胞死防御、突起伸展を促すことが示唆された。
さらにATF3はJNKによりリン酸化され活性化するc-Junとヘテロダイマーを形成することが解った。ATF3の発現はc-Junなどの転写因子による通常のダイマー形成に影響を与え、下流遺伝子の発現変化を起こし、それによりHsp27など細胞死防御に関する遺伝子の発現が促進され、細胞死が回避されたり突起伸展が引き起こされた可能性が考えられる。