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孤発性アルツハイマー病発症メカニズムの解明とその予防法に関する研究

Research Project

Project/Area Number 00J01958
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Nerve anatomy/Neuropathology
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

真部 孝幸  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2000 – 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords孤発性アルツハイマー病 / プレセニリン2 / 選択的スプライシング / PS2V / U1 snRNP / U1-70K
Research Abstract

昨年までに、孤発性アルツハイマー病患者脳内に見られるpresenilin-2 (PS2)遺伝子のエクソン5を欠いたスプライシング変種(PS2V)が、High mobility group protein A1a (HMGA1a;以前はHMGI)によって引き起こされる事を立証してきた。このHMGA1aは、神経細胞を低酸素刺激した時に細胞核内スペックルにおいて発現上昇し、PS2のエクソン5の3'端に存在する特徴的な配列に特異的に結合することによってエクソン5をスキップさせることも証明した。しかしながら、その詳細なメカニズムはまだ解明されていない。そこで本年は、PS2のエクソン5スキップ機構の詳細解明に着手した。
HMGA1aのPS2 pre-mRNA結合サイトの位置は、スプライシング必須因子U1 snRNPの結合領域であることから、U1 snRNPとHMGA1aの関係について検討した。U1 snRMPは、U1 snRNA, U1-70K, U1A, U1Cおよびsm蛋白質群から構成される複合体である。そこでこれら構成蛋白質が、異常スプライシングの条件である低酸素刺激で、変化しうるか否かについて検討した。その結果いずれの構成蛋白質においても、低酸素刺激による著明な変化は認められなかった。こういった条件の下、HMGA1aとU1 snRNPとの結合を検討した結果、低酸素刺激によってHMGA1aとU1 snRNAが共沈することが明らかとなった。さらに、個々の蛋白質との結合を検討した結果、U1-70Kと直接結合していることが明らかとなった。また、HMGA1aが認織する特異的配列を組み込んだβグロビンのインビトロスプライシングでは、少量のHMGA1aがあるだけで、エクソンがスキップすることが明らかとなった。
これらの結果をまとめた論文を投稿した。

Report

(1 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All Other

All Publications (5 results)

  • [Publications] Manabe T. et al.: "Induced HMGA1a expression causes aberrant splicing of presenilin-2 pre-mRNA in sporadic Alzheimer's disease"Cell Death Differ.. (In press). (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Katayama T. et al.: "Role of ARF4L in Recycling between Endosomes and the Plasma Membrane"Cell. Mol. Neurobiol.. (In press). (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 片山泰一, 眞部孝幸, 松崎伸介, 遠山正彌: "アルツハイマー病の発症機序について"メディカル朝日. 31(11). 36-38 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 片山泰一, 眞部孝幸, 遠山正彌: "小胞体機能異常を引き起こすプレセニリン2異常スプライシング"脳21. 5(2). 31-36 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 片山泰一, 眞部孝幸, 遠山正彌: "アルツハイマー病の発症機序について"日本臨床. (印刷中).

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      2002 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2024-03-26  

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