Wntシグナル伝達系を制御する新規キナーゼカスケード

• Project/Area Number: 00J04204
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cell biology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 石谷 太 名古屋大学, 大学院・理学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2000 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2002: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2001: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2000: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: Wntシグナル伝達系 / キナーゼ

Research Abstract

Wnt/β-catenin経路は、発生制御に関わるシグナル伝達経路である。細胞がWnt分子を受容すると、細胞質中のβ-cateninが安定化されて、転写因子TCFと複合体を形成して、標的遺伝子の転写を活性化する。これまでに私は、MAP triple kinaseであるTAK1とMAP kinase-like kinaseであるNLKが、Wnt/β-catenin経路を負に制御することを明らかにしている。TAK1はNLKを活性化し、活性化されたNLKはTCFをリン酸化する。このリン酸化によりβ-catenin-TCF複合体による転写活性化が抑制される。
今回、私は、Wnt-5aと呼ばれる細胞外リガンドがこのTAK1-NLKカスケードを活性化することを明らかにした。細胞間情報伝達分子Wntはファミリーを形成しており、機能的にWnt-1サブファミリーとWnt-5aサブファミリーの2つに分類される。Wnt-1サブファミリーはWnt/β-catenin経路を活性化し、β-catenin-TCF/LEF転写複合体による転写活性化を誘導する。これに対し、Wnt-5aサブファミリーはWnt/Ca^<2+>経路を活性化し、細胞質中のCa^<2+>濃度を上昇させてCaMKIIの活性化を引き起こす。私は、Wnt-5aがCaMKIIの活性化を介してTAK1-NLKカスケードを活性化することを明らかにした。
さらに私は、NLKによるβ-catenin-TCFの阻害の分子機構を詳細に解析した。その結果、NLKがTCF/LEFの保存された2つのserine/threonine残基を直接リン酸化することによって、β-catenin-TCF複合体のDNA結合活性を低下させることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Ishitani, T., Kishida, S., Hyodo-Miura, J.et al.: "The TAK1-NLK Mitogen-activated protein kinase cascade functions in the Wnt-5a/Ca^<2+> pathway to antagonize Wnt/β-catenin signaling"Molecular Cellular Biology. 23(1). 131-139 (2003)
• [Publications] Ishitani, T., Ninomiya-Tsuji, J., Matsumoto, K.: "Regulation of Lymphoid Enhancer Factor 1/T-Cell Factor by Mitogen-Activated Protein Kinase-Related Nemo-Like Kinase-Dependent Phosphorylation in Wnt-β-Catenin Signaling"Molecular Cellular Biology. 23(4). 1379-1389 (2003)