Research Project
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
種々の細胞外刺激に応答して産出されるDiacylglycerol (DG)はPKCを標的部位にtranslocationさせ活性化させる。一方、Diacylglycerol Kinase (DGK)はDGをPhosphatidic Acidに変換させ、PKCを不活性化させる。我々は、GFPを用いて生細胞内γPKC及びDGKγが共に受容体刺激に応じた機能的関連をすでに示している。本年度、我々は、新たにDGKγとγPKCが直接結合すること、また両者の活性化因子であるカルシウムイオンによってその結合が増強されることを、さらに、γPKCとDGKγの分子結合はDGKγのC末端領域のキナーゼドメインのC末端側半分のアクセサリードメインを介していることを明らかにした。また、DGKγのその領域が、in vitroにおいてγPKCによりリン酸化されることを見いだした。このことから、γPKCがリン酸化を介してDGKγの活性制御をしていることも推測される。生体内においてPKCがそのネガティブレギュレーターのDGKをリン酸化を介して活性を制御し、様々な分子の活性化因子であるDGの量を調節していることは十分に考えられる。たとえば、γPKCとDGKγの両者が発現しいる小脳のプルキンエ細胞は運動記憶の中枢と考えられている。この細胞の発達とともに運動機能が向上するが、γPKCをノックアウトしたマウスではプルキンエ細胞は正常に発達せず、機能障害がでる。この分子メカニズムは未明だが、おそらくγPKCとDGKγの両者が何らかの形でバランスをとりながら関わっていることが考えられる。今後は生化学的な手法を用いて両者の酵素活性の制御を検討し、さらに小脳プルキンエ細胞の初期培養などを使ったより生理的な機能を解明していきたい。
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