カルシウム拮抗薬のハロセン肝障害に及ぼす影響

• Project/Area Number: 01571093
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 外科・放射線系歯学
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 河原 道夫 広島大学, 歯学部附属病院, 助教授 (30034094)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤井 宏融 広島大学, 医学部, 講師 (60034021)
• Project Period (FY): 1989
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1989)
• Budget Amount: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 1989: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
• Keywords: ハロセン / 肝障害 / カルシウム拮抗薬 / ベラパミ-ル / ジルチアゼム / ニカルジピン

Research Abstract

実験的肝障害の発症過程で、肝細胞内カルシウム濃度が増加することが既にわかっている。また薬剤性肝障害の発症をカルシウム拮抗薬が抑制したという報告があり、これはカルシウム拮抗薬が肝細胞内カルシウム濃度の増加を抑制したためであると考えられる。一方、カルシウム拮抗薬が肝小胞体の薬物代謝を抑制するという報告があり、その結果ラジカルの発生をも抑制した可能性がある。そこで代謝過程においてラジカル中間体を発生するハロセンに関して、その還元的代謝に及ぼすカルシウム拮抗薬の影響について実験し、ハロセンに肝障害の発生機序におけるカルシウム拮抗薬の関与について検討した。
まずモルモットの摘出肝よりミクロゾ-ム分画を抽出し、試験管内でNADPHおよび4種類の異なった量のハロセンを加えて反応させ、終末代謝産物CF_3CH_2ClおよびCF_2CHClの測定を行なった。これを対照として、さらにベラパミ-ル、ジルチアゼム、ニカルジピンの3種類のカルシウム拮抗薬を、5段階の濃度でこの還元的代謝反応系に添加し同様の測定をおこない比較した結果、これらカルシウム拮抗薬はハロセンの還元的代謝を拮抗阻害することがわかった。つぎにミクロゾ-ム浮遊液にベラパミ-ル、ジルチアゼム、ニカルジピンを添加し、NADPHチトクロ-ムP-450還元酵素活性の測定をおこなったが、カルシウム拮抗薬の添加により酵素活性に有意な変化は認めなかった。
これらの結果より、カルシウム拮抗薬の存在下ではハセロンの還元的代謝が抑制され、ラジカル中間体の発生が低下し、脂質過酸化および肝障害の発生が抑制される可能性が示された。

Research Products

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