脳の老化機構に関する分子細胞生物学的研究

• Project/Area Number: 01658002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高久 史麿 東京大学, 医学部, 教授 (40048955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553) ; 宮武 正 新潟大学, 医学部, 教授 (50048998) ; 三木 直正 大阪大学, 医学部, 教授 (40094445) ; 高木 宏 大阪市立大学, 医学部, 教授 (30163174) ; 立石 潤 九州大学, 医学部, 教授 (70033305)
• Project Period (FY): 1989 – 1991
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1989)
• Budget Amount: ¥18,000,000 (Direct Cost: ¥18,000,000); Fiscal Year 1989: ¥18,000,000 (Direct Cost: ¥18,000,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 老人斑 / 神経原線維変化 / βーアミロイド蛋白 / 21番染色体

Research Abstract

本研究班の主題であるアルツハイマー病(AD)の病因に関して、まず本疾患の特異的病理所見である老人斑と神経原線維変化(NFT)の形成に関する研究結果が報告された。形態的にはギ酸処理免疫組織化学法が開発され、老人斑の構成々分であるアミロイド(β蛋白)沈着過程が明らかにされた。生化学的には、アミロイド前駆体蛋白(APP)からβ蛋白を産生するプロテアーゼが同定された。NFT形成に関しては、MAPSが構成々分として含まれること、さらにタウ蛋白をリン酸化する新しいキナーゼが同定された。分子遺伝学的には、APP遺伝子の構造、特に転写調節領域の解析が行われ、転写調節に関与する配列が見出された。又AD脳から良質のcDNAライブラリーが作製され、AD脳における特異的変化を検出する上で重要な進歩があった。家族性アルツハイマー病(FAD)およびダウン症候群の病因遺伝子は、これまでの研究から21番染色体の局在していることが報告されている。今回、21番染色体上のDNAにコードされ脳に特異的に発現する蛋白が発見された。また巨大なDNA断片を分離して解析する方法が開発されFAD遺伝子を検索する有力な手段とし期待がもたれる。ADの病因をめぐって、今回AD脳において欠損している神経細胞生存抑制因子が正常脳より精製され、その特性が明らかとされた。記憶形成と関連において、化学的神経回路網の解析では、大脳皮質、海馬におけるアセチルコリンとモノアミン系入力のpostsynaptic targetsが同定された。又、受容体の研究では、ムスカリン性アセチルコリン受容体による信号伝達を細胞内レベルでとらえる短期記憶の機序が明らかとなった。更に、プロテインキナーゼCの各サブタイプの海馬を中心とした局在が明らかにされ、long-term potentiationとの関連が検討された。

Research Products

• [Publications] Shin,R.-W.,Ogomori,K.,Kitamoto,T.,Tateishi,J.: "Increased tau accumulation in senile plaques as a hallmark in Alzheimer's disease." Am.J.Pathol.134. 1365-1371 (1989)
• [Publications] Ogomori,K.,Kitamoto,T.,Tateishi,J.,Sato Y.,Suetsugu,M.,Abe,M.: "β-protein amyloid is widely distributed in the central nervous system of patients with Alzheimer's disease." Am.J.Pathol.134. 243-251 (1989)
• [Publications] Mori,H.: "A distinct form of tau is selectively incorporated into Alzheimer's paired helical filamints." Biochem.Biophys.Res.Commun.159. 1221-1226 (1989)
• [Publications] Tsuchiyama M.et al.: "Direct synaptic contacts of catecholamine fibers on neuropeptide Y-containing neurons of the rat cerebral cortex." Brain Research. 494. 168-171 (1989)
• [Publications] Hosoda K.et al.: "Immunocytochemical Localization of the βI Subspecies of Protein Kinase C in Rat Brain" Proc.Natl.Acad.Sci.86. 1393-1397 (1989)
• [Publications] Nomura Y.et al.: "Biochemical changes related to aging in the senescence-accelerated mouse." Exp.Gerontol. 24. 49-55 (1989)
• [Publications] H.Taniura,C.-H.Kuo,Y.Hayashi,N.Miki: "Purification and characterization of a receptor for Neurite outgrowth factor(NOF).Possible involvement of NOF-receptor in the axonal outgrowth from developing retinas." J.Biol.Chem.(1990)
• [Publications] H.Okado K.Takahashi: "A simple'neural induction'model with two interacting cleavage-arrested Ascidian blastomeres." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 85. 6199-6201 (1988)
• [Publications] K.Sobue: "A tumor promoter induces a reorganization of actin filaments and calspectin(fodrin or nonerythroid spectrin)in 3T3 cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 85. 482-486 (1988)
• [Publications] Takeshi Yamada et al.: "Structure and expression of the alternatively-spliced forms of mRNA for the mouse homolog of Alzheimer's desease amyloid β-precursor." Biochem.Biophys.Res.Commun.158. 906-912 (1989)
• [Publications] Tomonori Yonezu et al.: "Structural organization of the senile amyloid protein gene in a strain of Senescence Accelerated Mouse(SAM)" Gene. 84. 187-191 (1989)
• [Publications] Kazuaki Yoshikawa et al.: "Phobol ester regulates the abundance of enkephalin precursor mRNA but not of amyloid β-protein precursor mRNA in rat testicular peritubular cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.161. 568-575 (1989)