神経細胞におけるアミロイド前駆体タンパク質の生理機能の解明

• Project/Area Number: 01J04693
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 飯島 浩一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2001 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2003: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2002: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2001: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / Nアセチルトランスフェラーゼ / β-アミロイド / APP / 神経変性 / JNK / 蛋白質リン酸化 / JIP / PI / DLK

Research Abstract

昨年度までに単離してきたAPPの細胞質ドメインと相互作用する蛋白質のうち、新規蛋白質Hard1のAPP代謝に及ぼす影響を解析した。Hard1は、ヒトNAT1ホモログ(hNAT1)と相互作用し、アミノ末端アセチル基転移酵素活性を示す事を明らかにした。新たに単離したhNAT1は866個のアミノ酸からなりtetratricopeptide repeat motifを3つ持っていた。HEK293細胞にHard1とhNAT1を同時に発現すると酵素活性を現し、酵素活性に比例してβ-アミロイド生成抑制効果が認められた。アセチル-co A結合サイトに変異を導入したHard1とhNAT1を発現した場合は、酵素活性を示さずβ-アミロイド生成抑制効果も失われた。HARD1とhNAT1によるβ-アミロイド生成抑制の詳細な分子機構を解明する目的で、APPのβ-サイトでの切断産物CTFβ(C99)を基質とした解析を行った。C99を基質とした場合にもAPPと同様にβ-アミロイド生成を抑制したが、これは酵素活性とは無関係であった。従って、HARD1は酵素活性依存的にβ-サイトの切断を抑制する働きと、酵素活性非依存的にγ-サイトの切断を抑制する2つの機能を示すことが明らかになった。γ-サイトの切断抑制は、創薬のターゲットとして副作用が強いと予想されるため、本研究はアミノ末端アセチル基転移酵素活性の制御による新たなβ-サイト切断を抑制する創薬の開発に応用可能である。

Research Products

• [Publications] Taru, H., Iijima, K., Suzuki, T.: "Interaction of Alzheimer s b-amyloid precursor family proteins with scaffold proteins of the JNK signaling cascade"The Journal of Biological Chemistry. 277. 20070-20078 (2002)