| Project/Area Number |
03J07625
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
医化学一般
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
真嶋 隆一 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2003 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | サイトカイン / 自然免疫 / マクロファージ / 炎症 / NF-kB / TRAF6 / フィードバック調節 / インターフェロン / LPS / TRAF / TNF / RNAi / シグナル伝達 / 一酸化窒素 |
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| Research Abstract |
最近の研究から、マクロファージや樹状細胞の異常な活性化がこれらの炎症性疾患において重要であることが明らかにされてきた。特に菌体成分によるToll-like-receptor (TLR)の活性化がtriggerとなることが明らかにされている。TLRのシグナルはNF-kBの活性化を主体とするセリンスレオニンのリン酸化カスケードより成り立つ。一方TLRのシグナル系とJAK/STATを中心としたサイトカインシグナル系には密接なクロストークが存在し、互いに複雑に制御されている。サイトカインによってTLRシグナルは制御されるがその分子機構は不明である。我々はマクロファージ様M1細胞を用いてリポ多糖(LPS)+インターフェロン(IFN)_γで誘導される分子をマイクロアレイ解析で探索した.これらの中でTRAF6結合モチーフを有するFLN29に着目した.FLN29は腹腔マクロファージやマクロファージ用株細胞でIFNγないしIFNβ処理後にmRNAおよびタンパク質の発現上昇が見られた.しかしIL4やIL10では発現誘導は観察されなかった.NF_βレポーターアッセイの結果,FLN29はTLRシグナルを抑制することがわかった.FLN29は分子中央付近でTRAF6のTRAFドメインもしくはcoiled-coilドメインと結合し,293細胞でMyD88、TRIFおよびTRAF6依存的なNF_Bの活性化を抑制した.またRAW細胞のRNAiを用いたノックダウン細胞でLPS刺激時のI_B_リン酸化とTNF_産生亢進が確認された.FLN29はTLRシグナルの負のフィードバック調節因子あるいはIFNβの抗炎症作用を担う分子と考えられる.
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