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βアミロイドの凝集機構に関する有機化学的研究

Research Project

Project/Area Number 04J01215
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Bioproduction chemistry/Bioorganic chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

村上 一馬  京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2004 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / 凝集 / 神経細胞毒性 / ラジカル / 異性化 / ラセミ化 / オリゴマー / βアミロイド / ターン / ESR / 過酸化水素 / アルツハイマー / Aβ42 / β-シート / プロリン
Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の原因物質であるアミロイドβ(Aβ42)ペプチドは、凝集することで神経細胞毒性を示す。本研究者らは最近、Glu-22およびAsp-23におけるターン構造を特徴とするAβ42の新しい凝集体モデルを提唱した。本ターン構造は、Aβ42の凝集能、細胞毒性およびラジカル産生能と密接に関連していると同時に、この部位は家族性ADに見られる変異(E22Q、E22K、E22G、D23N)が集中している箇所でもある。特に、Asp-23は異性化およびラセミ化しやすいことが孤発性AD患者の脳組織解析より知られている。本研究では、凝集および毒性発現機構における23位の役割を調べる目的で、Asp-23の潜在的なAβ42変異体のうち、ターン形成しやすいと考えられる3種(D23G-Aβ42、D23Y-Aβ42、D23H-Aβ42)ならびに孤発性ADに認められるAβ42異性体3種(23isoAsp-Aβ42、23D-Asp-Aβ42、23D-isoAsp-Aβ42)を化学合成し、凝集能、神経細胞毒性およびラジカル産生能をそれぞれ調べた。
各種変異体の凝集能は遠沈法で、細胞毒性はPC12細胞を用いたMTT法で、ラジカル産生能は電子スピン共鳴法によって評価した。その結果、潜在的変異体3種のうち、D23Y-Aβ42およびD23H-Aβ42は野生型に比べて著しく高い凝集能を示し、E22Q-Aβ42およびE22K-Aβ42と同等であった。また典型的なフィブリル形成を電顕撮影でそれぞれ確認した。しかしながら、これらの変異体の細胞毒性とラジカル産生能はいずれも野生型と同等あるいはそれ以下であった。この理由として、毒性本体であるオリゴマー凝集中間体の産生量が少ない可能性が考えられる。また孤発性ADに見られる3種のAβ42異性体の各種活性はいずれも野生型を上回るものではなかった。以上より、Asp-23における異性化およびラセミ化は本疾患の主な原因である可能性は低く、発症の結果としての化学修飾であることが示唆された。

Report

(3 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2007 2006 2005 2004

All Journal Article (6 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] The toxic conformation of the 42-residue amyloid β peptide and its relevance to oxidative stress in Alzheimer's disease2007

    • Author(s)
      Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Malignant' conformation of Alzheimer's β peptides (Aβ42) through radical formation2006

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Journal Title

      Peptide Science 2006 (H.Ishida and H.Mihara Eds.)

      Pages: 19-20

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Formation and stabilization model of the 42-mer Aβ radical : implications for the long-lasting oxidative stress in Alzheimer's disease2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society 127・43

      Pages: 15168-15174

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Structure of β-amyloid fibrils and its relevance to their neurotoxicity : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease2005

    • Author(s)
      Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Journal of Bioscience and Bioengineering 99・5

      Pages: 437-447

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Structure of β-Amyloid Fibrils and Its Relevance to Their Neurotoxicity : Implications for the Pathogenesis of Alzheimer's Disease2005

    • Author(s)
      Kazuhiro Irie
    • Journal Title

      Journal of Bioscience Bioengineering 99・5(in press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Analysis of the Secondary Structure of β-Amyloid (Aβ42) Fibrils by Systematic Proline Replacement2004

    • Author(s)
      Morimoto Akira
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry 279・50

      Pages: 52781-52788

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] Peptide Science 2004 (Y.Shimohigashi Ed.)2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Publisher
      The Japanese Peptide Society
    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Book] Peptide Science 2004 (Title : New aggregation model of amyloid β by the systematic proline replacement) Y.Shimohigashi(Ed.)2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Publisher
      Protein Research Foundation (Osaka, Japan)(in press)
    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] βアミロイドペプチド、及びそれを用いたアルツハイマー病治療薬又は予防薬のスクリーニング方法2005

    • Inventor(s)
      入江 一浩, 村上 一馬, 他4名
    • Industrial Property Rights Holder
      入江 一浩, 村上 一馬, 他4名
    • Industrial Property Number
      2005-087184
    • Filing Date
      2005-03-24
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2024-03-26  

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