新規JNKシグナル伝達経路のJNK結合モチーフによる探策およびその機能的解析
| Project/Area Number |
04J03289
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 国内 |
|---|
| Research Field |
Functional basic dentistry
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
| Research Fellow |
工藤 忠明 東北大学, 大学院歯学研究科, 特別研究員(PD)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2004 – 2005
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
|
| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
|
|---|
| Keywords | JNK / ASK1 / BMP / BMPRII / JBD / Scaffolding Protein / scaffolding protein |
|---|
| Research Abstract |
JNKはストレス応答や細胞分化等の制御因子として機能するキナーゼであるが、初期発生や分化におけるJNKの核外での制御機構は不明な点が多い。一方、JNK結合タンパク質には、JNK結合モチーフが高度に保存されていることから、本研究において、ヒトタンパク質アミノ酸配列ライブラリーを活用した網羅的In silicoスクリーニングを行った結果、私は有力な細胞核外JNK結合候補タンパク質群を得た。
その中で、初期発生や硬組織新生に重要なサイトカイン、BMPの細胞膜受容体の一つ、BMPRII(BMP receptor type II)が、その特異的なC末端領域において、JNKと結合することを見出した。BMPRIIは、JNK以外に、その上流キナーゼのMIKK4やASK1とも会合し、これらは、BMP刺激に応じ空間的制御を受け、BMPRII上でASK1/JNK経路が形成されることを見出した。ASK1により活性化されたJNKは、BMPRIIのスレオニン977(T977)を直接リン酸化した。また、ASK1/JNKシグナル下流で、この部位のリン酸化依存的にプロテアゾーム経路によるBMPRIIのタンパク分解が促進されたが、T977A点変異体では促進されなかった。これらの結果は、BMPRIIがASK/JNK経路の足場タンパク質として機能することを示しており、かつJNKによるBMPRII T977のリン酸化が、半減期を含むBMPRIIの機能制御に関与することを示している。
更に、ニワトリ胚初期発生系で、Smad経路のドミナントネガティブBMPRII変異体に対するT977E点変異体の強制発現が、ドミナントネガティブBMPRII変異体とは異なり、肩甲骨の発生を阻害したことから、初期発生において、このBMPRIIのT977のリン酸化レベルの調節が、non-Smadシグナルの調節に関与している事を示唆している。
|
Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
