SOCS遺伝子による自然免疫と獲得免疫の制御機構

• Project/Area Number: 04J06415
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 金城 市子 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: STAT / SOCS / Th分化 / ヘルパーT細胞 / TGFβ / 転写制御 / 抑制性T細胞 / ノックアウトマウス

Research Abstract

SOCS分子はサイトカインシグナル経路を抑制的に制御し、免投制御機構においても主要な分子である。SOCS3ノックアウトマウスは胎生致死であり、成体における詳細な機能は不明であった。我々はT細胞特異的SOCS3欠損マウスを作成し、T細胞の分化誘導や活性化制御へのSOCS3の関与を解析した。SOCS3flox/floxマウスとLck-creトランスジェニックマウスの交配により、T細胞特異的にSOCS3を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスは野生型と比べ、胸腺、脾臓、リンパ節の大きさや細胞数に大差はなく、炎症疾患の発症なく経過した。しかし、胸腺T細胞のFACS解析において、CD4-CD8-DN細胞の割合が上昇、CD4+SP、CD8+SP細胞の割合は低下していた。DN細胞分画のDN3からDN4への移行障害を認めた。L.major感染実験では、感染抵抗性に差はなく、Th1型免疫応答も等しく誘導されたが、SOCS3欠損CD4+T細胞はTGF_1、IL10産生が増強していた。そこでinvitro分化誘導で比較した。通常のIL4、IL12添加条件ではTh1型、Th2型とも野生型と同等に誘導されたが、IL10+TGF_1添加のTh3誘導条件では、SOCS3欠損T細胞がより強くTh3へ分化していた。SOCS3欠損T細胞はSTAT3活性化が遷延していたことから、TGF_1の発現にSTAT3が関与するのか、mTGF_1プロモーター領域を解析したところ、STAT3結合配列が存在し、IL6刺激や活性型STAT3cによりプロモーター活性が増強した。ChIPassayでは、IL6刺激下で、TGF_1プロモーターへのSTAT3のリクルートが証明された。以上の結果よりSOCS3はT細胞の初期分化に関与しており、STAT3の活性調節を介し、CD4+T細胞のTh3型分化誘導を制御していることが示唆された。一方Th17の誘導に関してはSOCS3欠損マウスでは逆に亢進しており、Th17が主体とされる実験的アレルギー性脳炎においては増悪化がみられた。SOCS3はSTAT3を介してTh17の促進に寄与することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Loss of SOCS3 in the liver promotes fibrosis by enhancing STAT3-mediated TGF-betal production. (2006)
  • Author(s): Ogata H, Chinen T, Yoshida T, Kinjyo I et al.
  • Journal Title: Oncogene. 25(17) Pages: 2520-30
• [Journal Article] The neuropeptide neuromedin U activates eosinophils and is involved in allergen-induced ensinophilia. (2006)
  • Author(s): Matsumoto T, Sato T, Tanaka K, Kinjyo I et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 290(5) Pages: 1971-7
• [Journal Article] Loss of SOCS3 in helper T cells resulted in reduced immune responses and hyperproduction of IL-10 and TGF-b1 (2006)
  • Author(s): Ichiko Kinjyo, Hiromasa Inoue, Shinjiro Hamano, Satoru Fukuyama et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med 203(4) Pages: 1021-31
• [Journal Article] Loss of SOCS3 in the liver promotes fibrosis by enhancing STAT3-mediated TGF-beta1 production. (2006)
  • Author(s): Ogata H, Chinen T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.
  • Journal Title: Oncogene. (in press)
• [Journal Article] The neuropeptide neuromedin U activates eosinophils and is involved in allergen-induced eosinophilia. (2006)
  • Author(s): Matsumoto T, Sato T, Tanaka K, Kinjyo I, et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (in press)
• [Journal Article] Loss of SOCS3 in helper T cells resulted in reduced immune responses and hyperproduction of IL-10 and TGF-b1 (2006)
  • Author(s): Ichiko Kinjyo, Hiromasa Inoue, Shinjiro Hamano, Satoru Fukuyama, et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med (in press)
• [Journal Article] Analysis of suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 promoter responses to interferon. (2004)
  • Author(s): Gatto L, Berlato C, Poli V, Tininini S, Kinjyo I, Yoshimura A
  • Journal Title: J Biol Chem. 279 Pages: 13746-13754
• [Journal Article] SOCS3 is a physiological negative regulator for granulopoiesis and G-CSF receptor signaling. (2004)
  • Author(s): Kimura A, Kinjyo I, Matsumura Y, Mori H, Yoshimura A.
  • Journal Title: J Biol Chem. 297 Pages: 6905-6910
• [Journal Article] SOCSによる自然免疫と獲得免疫の制御獲得免疫の制御 (2004)
  • Author(s): 花田俊勝, 金城市子, 田中謙太郎, 吉村昭彦
  • Journal Title: 炎症と免疫 12 Pages: 201-209
• [Book] Annual Review免疫 (2004)
  • Author(s): 吉村昭彦, 花田俊勝, 盛裕之, 金城市子
  • Total Pages: 315
  • Publisher: 中外医学社