ブドウ球菌由来表皮剥脱毒素ファミリーの同定および皮膚感染症における作用機序の解析

• Project/Area Number: 04J07525
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 西藤 公司 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 表皮剥脱毒素 / ブドウ球菌 / プロテアーゼ / 細胞接着 / デスモグレイン / 膿痂疹 / ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群 / 皮膚感染症 / ブドウ球菌性熱傷様症候群

Research Abstract

本年度は、水疱性膿痂疹あるいはブドウ球菌性熱傷様皮膚症侯群(SSSS)における表皮内水疱が、黄色ブドウ球菌由来表皮剥脱毒素(ET)によるDsg1の切断のみにより生じるか、あるいは切断後のDsg1を含むデスモソーム構成蛋白の細胞内移動が重要となるか検討した。新生仔マウスにETAを投与し、投与後におけるデスモソーム構成蛋白の経時的な細胞内動態を蛍光抗体法により観察した。その結果ETA投与マウスにおいて、投与後約30分よりDsg1切断端のN末端側が角化細胞膜表面から消失したのに続き、投与後60分よりマウス表皮上層に病理組織学的な水疱が観察された。水疱に面した角化細胞の一部では、ETA投与後60分よりDsg1切断端のC末端側が細胞質内に認められたが、多くの角化細胞ではDsg1のC末端側が水疱面の角化細胞膜上に残存した。また水疱に面した角化細胞では、Dsg1と共発現する接着蛋白デスモコリン1、さらにデスモソームの細胞内蛋白であるプラコグロビンやデスモプラキンもまた、水疱面の角化細胞膜上に残存した。さらにETA投与後60分において、透過型電子顕微鏡を用いた観察により半割デスモソームが水疱面の角化細胞膜上に認められた(Nishifuji et al. manuscript in preparation)。
以上の一連の結果より、水疱性膿痂疹やSSSSにおいては、 ETによるDsg1の切断が表皮内水疱の直接的な原因となる可能性が示唆され、これらの疾患における水疱形成機序を紬胞レベルで説明することが可能となった。今後は表皮剥脱毒素ファミリーとDsg1との結合様式について、結晶構造解析ならびに生化学的手法を用いた解析が行われると共に、ET-Dsg 1間の酵素基質反応を特異的に阻害する皮膚感染症の新規治療法が開発されることが期待された。

Research Products

• [Journal Article] デスモソームカドヘリンの接着障害に伴うヒトあるいは動物の水疱症 (2006)
  • Author(s): 西藤公司, 天谷雅行
  • Journal Title: 生化学 78 Pages: 609-614
• [Journal Article] A canine pemphigus foliaceus case showing parallel relationship of disease activity and titer of serum anti-keratinocyte cell surface antibodies (2005)
  • Author(s): Nishifuji K, Yoshida-Yamakita K, Iwasaki T
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science 67・9 Pages: 943-945
• [Journal Article] Cloning of swine desmoglein 1 and its direct proteolysis by Staphylococcus hyicus exfoliative toxins isolated from pigs with exudative epidermitis. (2005)
  • Author(s): Nishifuji K, Fudaba Y, Yamaguchi T, Iwasaki T, Sugai M, Amagai M.
  • Journal Title: Veterinary Dermatology 16・5 Pages: 315-323
• [Journal Article] Staphylococcus hyicus exfoliative toxins selectively digest porcine desmoglein 1. (2005)
  • Author(s): Fudaba Y, Nishifuji K, Andresen LO, Yamaguchi T, Komatsuzawa H, Amagai M, Sugai M.
  • Journal Title: Microbial Pathogenesis 39・5-6 Pages: 171-176
• [Journal Article] Interdigital involvement in a case of primary cutaneous canine histoplasmosis in Japan. (2005)
  • Author(s): Nishifuji K, Ueda Y, Sano A, Kadoya M, Kamei K, Sekiguchi M, Nishimura K, Iwasaki T.
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medicine Series A 52・9 Pages: 478-480
• [Journal Article] Conformational epitope mapping of antibodies against desmoglein 3 in experimental murine pemphigus vulgaris. (2004)
  • Author(s): Anzai H, Fujii Y, Nishifuji K, Aoki-Ota M, Ota T, Amagai M, Nishikawa T
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science 35・2 Pages: 133-142
• [Journal Article] Detection of circulating autoantibodies using living keratinocyte staining on MCA-B1 method in dogs with pemphigus foliaceus (2004)
  • Author(s): Honda R, Nishifuji K, Olivry T, White SD, Momoi Y, Iwasaki T
  • Journal Title: Research in Veterinary Science 77・2 Pages: 105-113
• [Journal Article] Allergen-specific immunotherapy induces Th1 shift in dogs with atopic dermatitis (2004)
  • Author(s): Shida M, Kadoya M, Park SJ, Nishifuji K, Momoi Y, Iwasaki T
  • Journal Title: Veterinary Immunology and Immunopathology 102・1-2 Pages: 19-31
• [Journal Article] Defining the pathogenic involvement of desmoglein 4 in pemphigus and staphylococcal scalded skin syndrome (2004)
  • Author(s): Nagasaka T, Nishifuji K, Ota T, Whittock NV, Amagai M
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation 114・10 Pages: 1484-1492
• [Journal Article] A Case of Hyperplastic Dermatosis of the West Highland White Terrier Controlled by Recombinant Canine Interferon-γ Therapy
  • Author(s): Nishifuji K, Park SJ, Iwasaki T
  • Journal Title: J Vet Med Sci (in press)
• [Journal Article] IgG autoantibodies directed against desmoglein 3 cause dissociation of keratinocytes in canine pemphigus vulgaris and paraneoplastic pemphigus.
  • Author(s): Nishifuji K, Olivry T, Ishii K, Iwasaki T, Amagai M
  • Journal Title: Vet Immunol Immunopathol (in press)
• [Journal Article] Canine Hyperplastic Intraepidermal Pustular and Suprabasal Acantholytic Dermatosis with Features of Human Pemphigus Vegetans.
  • Author(s): Heimann M, Beco L, Petein M, Nishifuji K, Amagai M, Olivry T
  • Journal Title: Vet Pathol (in press)
• [Book] 獣医内科学 小動物編 (2005)
  • Author(s): 岩崎利郎, 西藤公司
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 文永堂出版