胆汁酸によるリポ蛋白質合成・分泌調節機構の分子細胞生物学的解析

Research Project

Project/Area Number	04J10319
Research Category	Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Allocation Type	Single-year Grants
Section	国内
Research Field	Food science
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	橘静子東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 特別研究員(PD)
Project Period (FY)	2004 – 2006
Project Status	Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help	¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000) Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000) Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000) Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywords	コレステロール / リポタンパク質 / 胆汁酸 / HNF-4α / SHP / LRH-1 / ABCA1 / ABCG5 / G8 / リポ蛋白質 / apoB / MTP / ABCトランスポーター
Research Abstract	胆汁酸は、胆汁酸およびコレステロール代謝を制御するシグナル分子である。本研究は、肝臓からのコレステロール排出を調節するapolipoprotein B (apoB)含有リポ蛋白質に着目し、apoB含有リポ蛋白質合成・分泌調節機構における胆汁酸の役割について、核内受容体、細胞シグナル伝達機構による制御について分子細胞生物学的手法を用いて解析することを目的としている。さらに、もうひとつの肝臓からのコレステロール排出経路であるATP-binding cassette (ABC)トランスポーターを介したコレステロール排出における胆汁酸の役割についても解析する。 1.胆汁酸による核内受容体small heterodimer partner(SHP)発現・活性制御機構胆汁酸はapoB含有リポ蛋白質の分泌を抑制するが、その制御機構について、胆汁酸がhepatocyte nuclear factor(HNF)-4α mRNA発現の低下を介して、apoBおよびmicrosomal triglyceride transfer protein(MTP)遺伝子発現を低下させるということを報告したが、さらにsmall heterodimer partner(SHP)はHNF-4αに作用しHNF-4α発現量を制御する可能性が示唆された。そこで胆汁酸のSHPの発現および機能に対する影響について検討した。その結果、胆汁酸はLiver receptor homolog-1(LRH-1) mRNA発現量の増加を介してSHP mRNA発現量とともにタンパク質発現量を増加させたが、その後SHPのself-regulationによって発現量は低下が認められた。現在は、SHPの活性制御機構について探索中である。 2.胆汁酸によるABCトランスポーターを介したコレステロール排出機構の制御肝臓からのコレステロール排出にはapoB含有リボたんぱく質を介した経路に加えてABCトランスポーターであるABCA1を介した経路、ABCG5/G8を介した経路が存在し、それらの機能が近年明らかにされつつある。私たちは、ABCG5/G8を介したコレステロール排出経路に着目し、そのモデル細胞としてもうひとつのABCG5/G8発現組織である小腸上皮様に分化させたCaco-2細胞およびABCG5/G8共発現HEK293細胞を用いて、胆汁酸をアクセプターとするABCG5/G8を介したコレステロール排出機構について明らかにした。(論文投稿中)