| Project/Area Number |
04J11191
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
百瀬 暖佳 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 活性酸産生 / 細胞内シグナル伝達 / PI 3-キナーゼ |
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| Research Abstract |
細菌感染に対する宿主の生態防御において重要な役割を果たす細部の一つに好中球がある。好中球は殺菌作用をもつ活性酸素を産生し、体内より異物の排除を行っている。活性酸素は細菌由来のホルミルペプヂド、fMLP受容体を介して産生されるが、同時に好中球を炎症性サイトカインなどで刺激すると、活性酸素の産生が相乗的に増加する、プライミングという現象が知られていた。しかしながら、プライミング現象を引き起こす詳細な分子機構に関しては、詳細な解析が進んでいない。
私はこれまでにFcγII受容体によるプライミングの分子機構について解析を進め、P85/p110型RI 3-キナーゼの重要性について示してきた。また、FcγII受容体の架橋刺激でチロシンリン酸化されてPI 3-キナーゼと結合するアダプター分子Gab2が、fMLP刺激に応じ、ERKによってセリン/スレオニン残基をもリン酸化されることを示した。その結果、Gab2と結合するPI 3-キナーゼの活性が相乗的に増強することも明らかにしている。
本年度は以上をふまえて実験を行い、以下に示す知見を得た。
1)Gab2ノックアウトマウス由来の好中球、およびERKによるGab2のリン酸化部位欠損変異体を導入した細胞において、相乗的な活性酸素産生が抑制されることを見出した。活性酸素産生の増強に、PI 3-キナーゼのアグプターであるGab2と、ERKによるGab2のリン酸化が重要であることが示された。
2)fMLP刺激によるERKの活性化機構の解明を行い、p101/p110型PI 3-キナーゼ、PLDの関与を見出した。
現在はfMLP刺激時の、p101/p110型PI 3-キナーゼとPLDによるERKの活性化経路を詳細に検討するとともに、相乗的なPI 3-キナーゼの活性化に関与するようなGab2結合蛋白質について探索を行なっている。
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