骨髄及び腸上皮相互作用による腸管上皮幹細胞システム制御機能の解析

• Project/Area Number: 04J11782
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2004: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 腸管上皮細胞 / 骨髄由来細胞 / 杯細胞 / 大腸炎 / Wnt / GSK3β / ユビキチン-プロテアソーム / メモリーT細胞 / 分泌型腸管上皮細胞 / Musashi-1 / IL-7 / Interferon Regulatory Factor-1 / 骨髄由来腸管上皮細胞 / 上皮再生 / Graft-versus-host Disease / 分化制御 / 腸管免疫

Research Abstract

本研究では、我々独自の知見に基き、腸上皮の分化・再生過程における骨髄細胞-腸上皮細胞相互作用を追究している。1)分泌型ヒト腸管上皮の分化におけるATOH1遺伝子制御の重要性:ヒト杯細胞が局所のバリアー機能のみならず、腸管粘膜の免疫防御機構に重要な複数の機能を有し、粘膜再生過程で骨髄由来杯細胞が増加する、という独自の知見に基き、杯細胞分化制御の分子メカニズムを追求した結果、a)ヒト大腸上皮細胞株においてATOH1タンパクの積極的な分解により転写機能を抑制する機構が存在すること、b)ATOH1タンパクの分解はGSK3β依存性にユビキチン-プロテアソーム系により遂行されること c)さらにATOH1タンパクがWntシグナル依存性にβ-カテニンタンパクと相反的に制御され、それぞれ杯細胞分化および細胞増殖と直結した分子機能の調節を受けており、Wnt-GSK3β経路が大腸上皮細胞における増殖と分化のスイッチングを行なう機能を有する事を明らかとした。以上の機構は、ヒト大腸癌組織に於いて実際に機能している事も示され、大腸炎を背景とする発癌の分子機構の解明に寄与するのみならず杯細胞分化制御による大腸炎治療における新規標的経路となり得る可能性を示した。2)大腸炎発症に於ける骨髄由来細胞の重要性:大腸炎からの回復期において、ヒト骨髄由来細胞が分泌型上皮に誘導されるという独自に知見に基き、骨髄と大腸炎の発症過程につき追求した結果、a)マウス大腸炎モデルの骨髄に腸管特異的抗原反応性メモリーT細胞が存在すること b)同細胞の移植により、ドナーマウス同様の大腸炎が惹起し得ることを明らかとした。これらの成果により、大腸炎の発症における骨髄の意義と腸杯細胞分化制御の分子メカニズムが明瞭に示され、骨髄-腸管相互作用に着目した炎症制御と粘膜再生治療法開発の基盤となる知見を示し得た。

Research Products

• [Journal Article] Reciprocal targeting of Hathl and beta-catenin by Wnt- glycogen synthase kinase 3beta in human colon cancer. (2007)
  • Author(s): Tsuchiya K, Okamoto R, et al.
  • Journal Title: Gastroenterology. 132 Pages: 208-220
• [Journal Article] Bone Marrow Retaining Colitogenic CD4(+) T Cells May Be a Pathogenic Reservoir for Chronic Colitis (2007)
  • Author(s): Nemoto Y, Okamoto R, et al.
  • Journal Title: Gastroenterology. 132 Pages: 176-189
• [Journal Article] FTY720 suppresses CD4+CD44highCD62L- effector memory T cell-mediated colitis. (2006)
  • Author(s): Fujii R, Okamoto R, et al.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292・2 Pages: 267-274
• [Journal Article] Regeneration of the Intestinal Epithelia : Regulation of Bone Marrow-derived Epithelial Cell Differentiation Towards Secretory Lineage Cells. (2006)
  • Author(s): Okamoto R, Watanabe M
  • Journal Title: Human Cell. 19 Pages: 71-75
• [Journal Article] IRF-1 mediates upregulation of LMP7 by IFN-gamma and concerted expression of immunosubunits of the proteasome. (2005)
  • Author(s): Namiki S, Okamoto R, et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. 579 Pages: 2781-2787
• [Journal Article] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. (2005)
  • Author(s): Matsumoto T, Okamoto R, et al.
  • Journal Title: Gastroenterology 128 Pages: 1851-1867
• [Journal Article] Cellular and molecular mechanisms of the epithelial repair in IBD. (2005)
  • Author(s): Okamoto R, Watanabe M.
  • Journal Title: Dig.Dis.Sci. 50suppl1