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生体防御遺伝子誘導の分子メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 04J12124
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Molecular biology
Research InstitutionUniversity of Tsukuba
Research Fellow 鈴木 隆史  筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY) 2004 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsNrf2 / セレン欠乏 / 酸化ストレス / Selenoprotein / Selenocysteine tRNA / selenoprotein / selenocysteine tRNA / Keap1 / GSTP / ARE / zebrafish / selenoenzyme / selenocsteine tRNA
Research Abstract

酸化ストレス防御に働くグルタチオンペルオキシダーゼや、チオレドキシンン還元酵素などの酵素群は、セレン(Se)を含むタンパク質(Selenoprotein)である。そのため,Se欠乏状態では,Selenoprotein合成の不足から酸化ストレス応答機構の破綻が引き起こされる。一方、同状態では,グルタチオンS-転移酵素やキノンレダクターゼなど,転写因子Nrf2の標的遺伝子である生体防御遺伝子群が誘導されることから、Nrf2制御系による代償的生体防御機構が示唆された。これを明らかにするために,Se欠乏状態に類似したSelenoprotein群系全般の機能低下状態を創出し,Nrf2制御系の動態を検討した.SeはSelenocysteine(SeCys)残基として存在しており,Selenoproteinの合成にはSeCys-tRNAが必須なので,SeCys-tRNA遺伝子破壊により全Selenoproteinの欠失を試みた。しかしながら、同tRNAの完全欠損マウスは胎生3.5日で致死なので、生体におけるNrf2制御系の貢献を明らかにできなかった。そこで、Cre-loxPシステムを利用した条件付きSeCys-tRNA遺伝子破壊マウスを作製し、マクロファージあるいは肝細胞において特異的にSeCys-tRNA遺伝子を破壊した.その結果,Selenoproteinの減少,それに伴うNrf2制御系の活性化が、マクロファージあるいは肝細胞いずれにおいても観察された.これは,Selenoproteinの減少により細胞内酸化ストレスが増大し,それに応答してNrf2が活性化され、生体防御遺伝子群を誘導したものと考えられる.この結果から,酸化ストレス防御におけるSelenoprotein群系とNrf2制御系には機能的相互作用が存在することが確認された.

Report

(3 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report

Research Products

(4 results)

All 2006 2005

All Journal Article (4 results)

  • [Journal Article] Keap1-Nrf2システムによるレドックスシグナル応答メカニズム2006

    • Author(s)
      鈴木隆史
    • Journal Title

      実験医学 24

      Pages: 1737-1743

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pi-class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf2 through an evolutionarily conserved regulatory element in zebrafish.2005

    • Author(s)
      Takafumi Suzuki
    • Journal Title

      Biochem.J. 388(1)

      Pages: 65-73

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] The distal sequence element of the selenocysteine tRNA gene is a tissue dependant enhancer essential for mouse embryogenesis2005

    • Author(s)
      Kelly Vincent
    • Journal Title

      Mol Biol Cell 25(9)

      Pages: 3658-3669

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Pi-class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf2 through a n evolutionarily conserved requlatory element in zebrafish.2005

    • Author(s)
      鈴木 隆史
    • Journal Title

      Biochem.J. (in press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-03-31   Modified: 2016-04-21  

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