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アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づく医薬品の分子設計

Research Project

Project/Area Number 05453187
Research Category

Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 医薬分子機能学
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

木曽 良明  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木村 徹  京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
藤原 洋一  京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
赤路 健一  京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
Project Period (FY) 1993 – 1994
Project Status Completed (Fiscal Year 1994)
Budget Amount *help
¥7,400,000 (Direct Cost: ¥7,400,000)
Fiscal Year 1994: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 1993: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,900,000)
Keywordsプロテアーゼ阻害剤 / アスパラギン酸プロテアーゼ / 基質遷移状態誘導体 / ペプチド合成 / ドラッグデザイン / リ-ドオプチマイゼーション / 分子設計 / 効率的固相合成法 / HIVプロテアーゼ / 基質遷移状態概念 / 抗エイズ薬 / ペプチドミミック / レニン阻害剤
Research Abstract

我々は,生体において重要なアスパラギン酸プロテアーゼの作用機構研究から導かれた基質遷移状態コンセプトを基盤として阻害剤の分子設計の一般的な方法論確立をめざしてきた.
この阻害剤の合理的な分子設計の方法論を,レニン,HIVプロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼ研究にも適用し,両プロテアーゼ基質ペプチドmimicを合成してその阻害剤としての可能性を検討した.また,酵素との相互作用において,阻害剤の立体化学は極めて重要で,これらを立体選択的に効率よく合成するための問題点解決を試み,光学的純度の高い阻害剤の効率的合成法も確立した.
1.プロテアーゼ誘導体の合成.HIV-1プロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼの化学合成の効率を高めるためシステインをイソステリックなアラニンに変換した誘導体を合成し,十分な酵素活性を有することを確認した.
2.各プロテアーゼ阻害剤のリ-ドオプチマイゼーション,各種基質遷移状態誘導体を検討し最小活性部位を探求し,レニン阻害剤では,シクロヘキシルノルスタチン型,HIVプロテアーゼ阻害剤ではアロフェニルノルスタチン型の阻害剤がリ-ド化合物として適当であることがわかったので,種々のデザインを行なってリ-ドオプチマイゼーションを進めて最適化合物を探求した.HIVプロテアーゼに対しては,トリペプチド,キノスタチン(KNI)-272が高活性を有することを見いだした.
3.各プロテアーゼの蛋白工学的研究を行なって,高活性で安定な酵素蛋白質および酵素蛋白とインヒビターの複合体の結晶化を行いそのX線構造解析から,酵素活性中心の反応機構と酵素-阻害剤相互作用の詳細を解明し,より有用性の高いインヒビターの分子設計を論理的に行ない治療薬としての可能性を検討した.

Report

(2 results)
  • 1994 Annual Research Report
  • 1993 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All Other

All Publications (12 results)

  • [Publications] 木曽良明: "論理的にデザインされたHIVプロテアーゼ阻害剤." Molecular Medicine. 31. 98-110 (1994)

    • Related Report
      1994 Annual Research Report
  • [Publications] Ryohei Kato: "Solution structure of HIV-1 protease-allophenylnorstatine derivative inhibitor complex obtained from molecular dynamics simulation." Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 42. 176-178 (1994)

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      1994 Annual Research Report
  • [Publications] 木曽良明: "HIVプロテアーゼ阻害剤の理論的なデザイン-ペプチド化学を基盤とした創薬研究." ファルマシア. 30. 246-248 (1994)

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      1994 Annual Research Report
  • [Publications] Seiji Kageyama: "Protein binding of human immunodeficiency virus protease inhibitor KNI-272 and alteration of its in vitro antiretroviral activity int the prosence of higt concentrations of proteins." Antimicrob.Agents Chemother.38. 1107-1111 (1994)

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      1994 Annual Research Report
  • [Publications] 木曽良明: "ペプチドリード医薬のデザインと合成-HIVプロテアーゼ阻害剤を例として-." 有機合成化学協会誌. 52. 403-412 (1994)

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      1994 Annual Research Report
  • [Publications] A.Kiriyama: "Plasma pharmacokinetics and urinary and biliary excretion of a new potent tripeptide HIV-1 protease inhibitor,KNI-272,in rats after intravenous administration." Biopharmaceut. Drug Disposition. 15. 617-621 (1994)

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      1994 Annual Research Report
  • [Publications] Seiji Kageyama: "In vitro anti-HIV activity of transition-state mimetic HIV protease inhibitors contaning allophenylnorstatine." Antimicrob.Agent Chemother.37. 810-817 (1993)

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      1993 Annual Research Report
  • [Publications] Akiko Kiriyama: "Pharmacokinetic study of a tripeptide HIV-1 protease inhibitor,KNI-174,in rats after intravenous and intraduodenal administrations." Biopharmaceut.Drug Disposition. 14. 199-207 (1993)

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      1993 Annual Research Report
  • [Publications] 木曽良明: "キノスタチン(KNI)-272-理論的にデザインされたトリペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤-" 日本臨床. 51. 139-145 (1993)

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  • [Publications] Akiko Kiriyama: "Comparison of a new orally potent tripeptide HIV-protease inhibitor(anti-AIDS drug)based on pharmacokinetic characteristics in rats after intravenous and intraduodenal administrations." Biopharmaceut.Drug Disposition. 14. 697-707 (1993)

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  • [Publications] Ryohei Kato: "Solution structure of HIV-1 protease-allophenylnorstatine deribative inhibitor complx obtained from molecular dynamics simulation." Chem.Pharm.Bull.42. 176-178 (1994)

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  • [Publications] 木曽良明: "HIVプロテアーゼ阻害剤の理論的なデザイン-ペプチド化学を基盤とした創薬研究." フアルマシア. 30. 246-248 (1994)

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      1993 Annual Research Report

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Published: 1993-04-01   Modified: 2016-04-21  

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