アンドロゲン受容体破壊マウスにおける中枢性肥満機序と動脈硬化に関する研究
Project/Area Number |
05F05231
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 外国 |
Research Field |
Endocrinology
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
FAN W. 九州大学, 大学院医学研究院, 外国人特別研究員
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Project Period (FY) |
2005 – 2006
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2006)
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Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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Keywords | アンドロゲン受容体(AR) / レプチン / STAT3 / 肥満 |
Research Abstract |
我々はアンドロゲン受容体(AR)KOオスマウス(AR(L-/Y))はエネルギー代謝の低下により晩発性肥満をきたすことを報告した(Diabetes 54,1000-8,2005)。この研究成果を背景に本研究ではARの肥満における中枢性関与とその機序を解明を試みた。脂肪由来ホルモンのレプチンは摂食とエネルギー代謝の主要調節因子として働くが、AR(L-/Y))では、血中レプチン濃度の増加にも関わらず摂食量は正常であったことから、レプチン抵抗性が存在する。我々は昨年度、成獣オスマウスの視床下部諸核におけるAR発現を免疫組織染色にて証明し、その発現パターンは既報のレプチン受容体の発現パターンに類似することを報告した。本年度はより直接的に二重染色によりオスマウス視床下部弓状におけるARとレプチン受容体の共局在を証明し、レプチン支配下の中枢性エネルギー調節機構にARが関与する可能性を示した。昨年度、ARのリガンドであるdihydrotestosterone(DHT)の脳室内投与はオスマウスの食欲を一過性に抑制し、さらに睾丸摘出による内因性アンドロゲンの供給遮断により、レプチンの脳室内投与による食餌摂取抑制効果と体重減少効果の減少を報告した。本年度はさらにARのレプチンシグナルへの関与に関して、in vitroにおけるより詳細な基礎的検討を行なった。レプチンはレプチン受容体に結合し、STAT3のY705をリン酸化することによりその主要な生物作用を発揮する。興味深いことにARはDHT濃度依存性にレプチン-リン酸化STAT3の特異的標的遺伝子であるAcute Phase responsive element(APRE)並びに内因性の標的遺伝子であるPOMC(proopiomelanocortin)遺伝子の転写を促進した。またARはレプチン誘導性のSTAT3の転写活性化も増強した。このレプチンシグナル増強効果はAR特異的であり、ERa,b,PR,GRでは認められなかった。また、ARのこの効果の発揮にはARのDNA結合領域とAF-1領域が重要であった。さらにARのレプチンシグナルの増強効果は少なくともSTAT3Y705リン酸化を増強するためではないと考えられた。現時点では、ARがSTAT3の核内移行を増強する可能性を示唆する結果が得られており、現在、ARKOマウスにおけるSTAT3の細胞内局在を検討中である。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Changes in Serum Sex Hormone Profiles after Short-term Low-dose Administration of Dehydroepiandrosterone (DHEA) to Young and Elderly Persons.2007
Author(s)
Yamada Y, Sekihara H, Omura M, Yanase T, Takayanagi R, Mune T, Yasuda K, Ishizuka T, Ueshiba H, Miyachi Y, Iwasaki T, Nakajima A, Nawata H.
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Journal Title
Endocr J. 54
Pages: 153-162
Related Report
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[Journal Article] IGF1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxol with androgen receptor.2007
Author(s)
Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M, Daitoku, H, Fukamizu A, Kato S, Takayanagi R, Nawata H
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Journal Title
J Biol Chem 282
Pages: 7329-7338
Related Report
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[Journal Article] Atrazine-Induced Aromatase Expression is SF-1- Dependent : Implications forEndocrine Disruption in Wildlife and Reproductive Cancers in Humans.2007
Author(s)
Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Komatsu T, Morohashi K, Hayes TB, Takayanagi R, Nawata H
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Journal Title
Enviromental Health Perspectives (in press)
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[Journal Article] Modification of glucocorticoid-sensitivity by MAP kinase signaling pathways in glucocorticoid-induced T-cell apoptosis.2006
Author(s)
Tanaka T, Okabe T, Gondo S, Fukuda M, Yamamoto M, Umemura T, Tani K, Nomura M, Goto K, Yanase T, Nawata H
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Journal Title
Experimental Hematology 34
Pages: 1542-1452
Related Report
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[Journal Article] Ingested medium-chain fatty acids are directly utilized for the acyl modification of ghreln.2005
Author(s)
Nishi Y, Hosoda H, Mori K, Kaiya H, Sato T, Fukue Y, Fukushima N, Yanase T, Nawata H, Kangawa K, Kojima M
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Journal Title
Endocrinology 146
Pages: 2255-2264
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[Journal Article] Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino Acid substitutions in the deoxyribonucleic Acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients2005
Author(s)
Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R.
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab 90
Pages: 6162-6169
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