機能性アセトゲニンの有機合成を基盤とする呼吸鎖酵素複合体-Iの研究

• Project/Area Number: 05J01943
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Bioproduction chemistry/Bioorganic chemistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 安部 真人 京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 呼吸鎖酵素 / 呼吸鎖酵素阻害剤 / 天然生理活性物質 / ミトコンドリア / アセトゲニン / 複合体-I / 構造活性相関

Research Abstract

アセトゲニン類の複合体-I阻害に要求される構造因子としてスペーサー部の機能に注目した類縁体合成を行った。スペーサー部にtetra-yne構造を導入した類縁体は、bis-THF環を持つ類縁体においては阻害活性の低下が見られなかったのに対してmono-THF環を持った類縁体においては顕著な活性の低下が見られた。この興味深い結果を更に深く掘り下げることでアセトゲニン類の阻害活性時におけるスペーサー部のコンフォメーションを検討した。
tetra-yne構造の影響をより詳細に検討するためにtetra-yneに連なるメチレン鎖を改変した化合物を新規に合成した。Bis-THF環についてはメチレン鎖が2つ長いものと2つ短いものを合成した。Mono-THF環についてはスペーサー部全体の柔軟性の回復を期待してメチレン鎖が1つ長いものと2つ長いものを合成した。複合体-1阻害活性の評価の結果は、bis-THF環についてはIC50にして数nMレベルの強い活性を維持した。一方でmono-THF環についてはともにIC50で100nMを越え、期待したような阻害活性の回復は見られなかった。更にmono-THF環を持った類縁体についてスペーサーの長さは炭素数にして13個に固定した上で、同じ部位にそれぞれtri-yne、diyneと柔軟性を回復させた類縁体を合成した。結果はそれぞれ78nM、11nMと阻害活性の回復が認められた。このことからmono-THF環を持った類縁体に導入した多重結合は、THF環に近い位置に存在する立体障害として働いていることが強く示唆された。
以上の結果は2007年3月の日本農芸化学会大会で口頭発表を行った。
今後は更にスペーサー部の構造改変からスペーサー部の機能のみならずTHF環の働きについても考察できるような類縁体合成を行い、それらの結果を以って論文発表を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis, determination of the absolute configuration of tonkinelin, and inhibitory action (2007)
  • Author(s): Yasunao Hattori
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 15 Pages: 3026-3031
• [Journal Article] Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on (2006)
  • Author(s): Naoya Ichimaru
  • Journal Title: Bioorg.Ned.Chem.Lett. 16 Pages: 3555-3558
• [Journal Article] Synthesis of photolabile lac-acetogenin for photoaffinity labeling of mitochondrial complex I (2006)
  • Author(s): Masatoshi Murai
  • Journal Title: J.Pestic.Sci. 31 Pages: 156-158
• [Journal Article] Mode of action of lac-acetogenin, a new class of inhibitors of bovine heart mitochondrial complex I (2006)
  • Author(s): Masatoshi Murai
  • Journal Title: Biochemistry 45 Pages: 9778-9787
• [Journal Article] Synthesis of Murisolin, (15R, 16R, 19R, 20S) -Murisolin A, and (15R, 16R, 19S, 20S) -16, 19-cis- (2006)
  • Author(s): Yasunao Hattori
  • Journal Title: Chem.Asian.J. 1 Pages: 894-904
• [Journal Article] Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on Mitochondrial complex-I (NADH-Ubiquinone Oxidoreductase) (2006)
  • Author(s): Ichimaru, N., Abe, M., Murai, M., Senoh, M., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Bioorganic & Medcinal Chemistry Letter (in press)
• [Journal Article] Synhtesis and inhibition mechanism of Δ lac-acetogenins, a novel type of inhibitor of bovine heart mitochondrial complex-I (2005)
  • Author(s): Ichimaru, N., Murai, M., Abe, M., Hamada, T., Yamada, Y., Makino, S., Nishioka, T., Makabe, H., Makino, A., Kobayashi, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Biochemistry 44 Pages: 816-825
• [Journal Article] Synthesis of non-THF analogs of acetogenin toward simplified mimics (2005)
  • Author(s): Fujita, D., Ichimaru, N., Abe.M., Murai, M., Hamada, T., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Tetrahedron Letter 46 Pages: 3525-3528
• [Journal Article] Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with Mitochondrial Complex-I (2005)
  • Author(s): Abe, M., Murai, M., Ichimaru, N., Kenmochi, A., Yoshida, T., Kubo, A., Kimura, Y., Moroda, A., Makabe, H., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Biochemistry 44 Pages: 14898-14906