| Project/Area Number |
05J03483
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Structural biochemistry
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| Research Institution | Kyoto University (2006)
Yokohama City University (2005) |
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Principal Investigator |
有田 恭平 京都大学, 工学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2005 – 2006
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2006)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 構造生物学 / シトルリン / 脱イミノ化 / カルシウムイオン / 慢性関節リウマチ / ヒストン修飾 / PAD4 / シトルリン化 |
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| Research Abstract |
タンパク質の翻訳後修飾は細胞内の様々な機能の制御を行っている重要な生体内現象である。その中でも近年、Peptidylarginine deiminase 4 (PAD4)によるタンパク質のシトルリン化に注目が集まっている。PAD4はCa^<2+>依存的にタンパク質中のアルギニン残基を脱イミノ化して、シトルリン残基を産出する反応を触媒するタンパク質修飾酵素である。PAD4はヒストン修飾による遺伝子発現の制御、および慢性関節リウマチの発症との関連が示唆されており、近年その生理機能に注目が集まっている。これまでに、Ca^<2+>によるPAD4の新規の活性制御機構を明らかにし、さらにヒストンN末端の領域のペプチドとの複合体結晶構造解析から詳細な基質認識機構の解明をおこなった。
本年度は、RAの新規薬剤設計における構造学的基盤を構築するために、PAD4とその活性阻害剤であるN-α-benzoyl-N5-(2-fluoro-1-iminoethyl)-L-ornithine amide (F3-amidine)との複合体結晶構造解析を行った。PAD4はRAの原因遺伝子であり、その活性阻害剤がRAの根本的な治療薬になると考えられている。共同研究者であるUniversity of South CarolinaのPaul Thompson氏から供与されたF3-amidineを用いてPAD4との複合体構造解析に成功し、F3-amidineが不可逆的にPAD4の活性残基であるCys645に結合し求核攻撃を阻害するという、PAD4の活性阻害機構を明らかにした。その成果は『Biochemistry』誌に掲載された。本研究により、今後この阻害剤をプローブとしたPAD4の細胞生物学的な研究の発展、およびより高選択、高活性なRAの新規薬剤開発の発展が見込まれる。
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