ハイブリッド構造を有する抗生物質ガティンギマイシンの全合成研究

• Project/Area Number: 05J08304
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Living organism molecular science
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 小山 靖人 東京工業大学, 大学院理工学研究科, 助手
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: ハイブリッド分子 / σ-キノール / 置換BINOL / 安定ニトリルオキシド / イソオキサゾール / アントロンC-グリコシド / 分子内Redox反応 / ベンザイン / o-キノール / PhI(OMs)_2 / 分子内Red-Ox反応

Research Abstract

生合成起源が異種の部分骨格が混在した構造を有する化合物(ハイブリッド分子)を合成する場合、既存の手法では矛盾する場合がしばしばあり、合成上多くの制限を受けた。これを解決するため、私はハイブリッド分子の合成を通して新しい視点に立ち、(i)狙った部位のみを特異的に高活性化する手法や、(ii)他の官能基に全く影響を及ぼさない官能基特異的な新反応の開発を目標とした。その結果、次のような成果を得ることが出来た。
(1)ビフェニル骨格の特性を利用した新規なσ-キノール合成法を開発した。このキノールに対して、適切な官能基化を行うと、求核剤の付加と同時に芳香化が進行し、置換ビアリール骨格が形成されることを見いだした。様々な位置選択的な官能基化を達成し、また適切なジエンを作用するだけで、簡便にナフタレンへと環を伸長できることを見いだした。
(2)光学活性なBINOLに対して(1)の手法を適用させることで、従来までの手法では困難だったC4位の官能基化を、光学純度を損なうこと無く達成した。
(3)アントロンC-グリコシド構造を有するカシアロインの全合成を達成し、その立体化学を解明した。この合成戦略は、イソオキサゾール含有四環性骨格をアントラキノン等価体として用いるというものであり、その結果Cs対称性の高いアントロン部に対する、糖の立体選択的な導入を達成した。こうして得られた骨格は強力な塩基を作用させるだけで分子内Red-Ox反応を引き起こして、一挙にアントロン骨格に変換できることを見いだした。またこうして確立した手法を用いてC10位エピマーを合成したところ、そのエピマーは天然物に微量存在していることが分かった。
(4)安定ニトリルオキシドに対してベンザインを作用させることで、天然物合成に有用なイソオキサゾール含有骨格を構築できることを見いだした。これは部分的に酸化可能な芳香族ユニットを有しており、適切な酸化剤によってキノンモノアセタールへと変換できることがわかった。また、分子内ベンゾイン生成反応によって、イソオキサゾールを含むα-ケトールへと誘導した。こうして得た骨格は、部分的に芳香化していない天然物(テトラサイクリンやテトラセノマイシン)の合成中間体として、非常に有用である。
以上、高エネルギー状態の出発物質を用いることで、触媒や活性化剤を用いなくとも、分子変換可能な合成経路を確立した。