自己免疫疾患の遺伝素因におけるB細胞シグナル伝達系分子の多型の役割
Project/Area Number |
05J11968
|
Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Human genetics
|
Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
人見 祐基 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 特別研究員(DC1)
|
Project Period (FY) |
2005 – 2007
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
|
Budget Amount *help |
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
|
Keywords | 遺伝子多型 / 疾患感受性遺伝子 / 選択的スプライシング / 全身性エリテマトーデス / B細胞 / アポトーシス / 小胞体ストレス / 機能解析 / 全身性強皮症 |
Research Abstract |
B細胞受容体(BCR)シグナル抑制型受容体であるヒトCD72遺伝子多型が、2種類のCD72選択的スプライシングアイソフォーム(CD72fl,CD72Δex8)の量比との関連を介し、全身性エリテマトーデス(SLE)感受性との有意な関連が生じるメカニズムとして明らかになった、SLE感受性アリル(CD72^*1)を有する集団の末梢血単核球で有意に減少しているCD72Δex8産物の小胞体への蓄積およびアポトーシス亢進の関与についてさらなる解析を実施した。 まず、CD72Δex8産物の小胞体への蓄積が小胞体ストレスを介してアポトーシスの亢進を導くと想定し、CD72flおよびCD72Δex8のそれぞれを発現したマウスB細胞株のWEHI-231を抗IgM抗体で刺激したところ、小胞体ストレス構成要素の活性化(前駆体XBP-1・成熟型XBP-1・CHOPの発現誘導およびeIF2αリン酸化)はいずれもCD72Δex8発現株において亢進していた。 さらに、ヒトのB細胞株にてこれまでの結果を追認しうるかを検討するため、CD72flおよびCD72Δex8のそれぞれを発現したヒトB細胞株のRajiを抗IgM抗体で刺激したところ、やはりCD72Δex8発現株においてアポトーシスの亢進が観察された(P<0.0001)。 最後に、末梢血B細胞でのタンパクレベルでのCD72Δex8産物発現量を、新たに作製したCD72Δex8産物特異的な抗体を用いて各CD72遺伝子型で検討したところ、mRNAレベルと同様にCD72^*1を有する集団で発現量の減少が観察された(P<0.01)。 以上より、CD72^*2を有する集団では、CD72Δex8産物の発現量が多く、それらが小胞体へ蓄積し、小胞体ストレスおよびアポトーシスの亢進により自己免疫性B細胞が除去された結果、SLE感受性を喪失させと想定させる。
|
Report
(3 results)
Research Products
(3 results)