| Project/Area Number |
06271102
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
藤田 博美 東北大学, 医学部, 助教授 (60142931)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤木 玲子 岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教授 (50150967)
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| Project Period (FY) |
1994
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1994)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 1994: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
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| Keywords | ポルフィリン症 / 保因者 / 赤血球型転写調節 / δ-アミノレブリン酸脱水酵素 / ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ / コプロポルフィリンオキシダーゼ / フェロケラターゼ / 環境汚染物質 |
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| Research Abstract |
ヘム合成の先天異常(ポルフィリン症)には多くの保因者が存在し、様々な環境要因に対するハイリスク群を形成している。このハイリスク群の予知を可能とするために、先天異常を解析した。
δ-アミノレブリン酸脱水酵素(ALAD):先天的に活性が1/2である家系:本家系の異常は酵素の寿命を短縮させるか、あるいは転写のレベルを抑えているかであることが示された。独立に得た16クローンのcDNAのうち11クローンについては5'端より700bp(亜鉛結合領域を含む)の解析では異常はない。残りの解析を進めている。
後天的に赤血球型ALADに異常が起きたと考えられる例:本症例では先天的な異常が一方の遺伝子座に存在し、他方の遺伝子座の赤血球型プロモーター領域の転写因子結合領域の近傍に後天的な突然変異が存在した。
赤血球系転写因子(NF-E2)とALAD発現:マウス赤白血病細胞をもちいて、NF-E2の大サブユニット(p45)の発現がヘムにより調節されること、ALAD以下のヘム合成系酵素およびグロビンの発現がp45により調節されていることを示し、後天的な異常への本転写因子の関与が示唆された。
ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ:本症例ではT^<417>G^<418>T^<419>からCCAへという変異、A^<677>からCへという変異が夫々の遺伝子座に存在し、Val^<134>がGlnへ、His^<220>がProへという置換のいずれも活性を低下させた。本患者の家族はどちらかの変異がをもつ保因者であった。
コプロポルフィリンオキシダーゼ:本症例の一方の遺伝子座でA^<514>からC、他方にはG^<265>からA、G^<580>からAという変異があり、Asn^<172>からHis、Gly^<89>からSer、Val^<194>からIIeに置換していた。発現実験でGly^<89>の置換で活性は低下するが、他は遺伝子多形であることが示された。本患者の姉妹はGly^<89>置換を有する保因者であった。
フェロケラターゼ:本症例の異常はエキソン2の欠失であり、フレームシフトにより29番目のアミノ酸残基で停止していた。父親にも突然変異が存在したが保因者であった。
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