昆虫抗微生物ペプチド由来改変ペプチドの病原細菌及び癌細胞増殖抑制効果に関する研究
Project/Area Number |
07J01733
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Bioproduction chemistry/Bioorganic chemistry
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Research Institution | National Institute of Agrobiological Sciences (2009) University of Tsukuba (2007-2008) |
Principal Investigator |
岩崎 崇 National Institute of Agrobiological Sciences, 生体防御研究ユニット, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2007 – 2009
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
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Budget Amount *help |
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2009: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2008: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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Keywords | ペプチド / 正電荷 / 負電荷 / 抗がん活性 / ミトコンドリア / ドラッグデリバリー / RGD配列 / インテグリンαVβ3 / ディフェンシン / D型アミノ酸 / 抗細菌 / 抗がん / ホスファチジルセリン / カブトムシ / D型ペプチド / 骨髄腫 / フォスファチジルセリン |
Research Abstract |
カブトムシディフェンシン由来改変ペプチド(RLYLRIGRR-NH_2, RLRLRIGRR-NH_2, ALYLAIRRR-NH_2, RLLLRIGRR-NH_2)(斜体はD型アミノ酸)は正電荷を持ったペプチドであり、負電荷を帯びた生体膜を破壊することが知られている。本ペプチドを用いて、効果的な抗がん活性を得るために、がん細胞内ミトコンドリアを標的として着目した。ミトコンドリアは細胞の生命活動に極めて重要な細胞小器官であると同時に、好気性細菌由来の負電荷を帯びた外膜をもつということが先行研究によって報告されている。改変ペプチドに膜透過機能とがん細胞指向機能を付与し、がん細胞特異的な薬物輸送と抗がん活性を調べた。 がん細胞や血管上皮細胞において過剰発現しているインテグリンαVβ3に対しで指向性を持ち、さらに細胞内移行機能を持つ環状型RGD配列をドラッグデリバリー配列として用いた。既存の改変ペプチドのN末端にシステインを導入し、同様にシステインを含んだ環状型RGD配列[cyclo(CFRGD)]とジスルフィド結合を形成させることにより複合体を合成した。インテグリンαVβ3陽性・陰性細胞株に対する環状型RGD-改変ペプチド複合体[cyclo(CFRGD)-CRLYLRIGRR-NH_2, cyclo(CFRGD)-CRLRLRIGRR-NH_2, cyclo(CFRGD)-CALYLAIRRR-NH_2, cyclo(CFRGD)-CRLLLRIGRR-NH_2]の細胞選択性と細胞毒性を検討した。 環状型RGD-改変ペプチド複合体は細胞表面のインテグリンαVβ3発現依存的な細胞内移行とアポトーシスを誘導することで、インテグリンαVβ3発現細胞特異的な細胞毒性を示すことを明らかにした。改変ペプチドと細胞内ミトコンドリアとの電気的相互作用を高めるために、環状型RGD-改変ペプチド複合体のC末端に正電荷を持つアミノ酸であるアルギニン残基を付加した環状型RGD-改変ペプチド複合体[cyclo(CFRGD)-CALYLAIRRRRRR-NH_2]を合成したところ、インテグリンαVβ3発現細胞に対する選択的細胞毒性の上昇が観察された。本研究により作出された環状型RGD-改変ペプチド複合体は、一部のがん細胞に加え、血管内皮細胞に対しても高い細胞毒性・細胞選択性を示すことから、新規抗がん剤・新規抗血管新生治療薬の有力な候補となり得ると考えられる。
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Report
(3 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Characteristics of novel insect defensin-based membrane-disrupting trypanocidal peptides.2009
Author(s)
Yamage, M., Yoshiyama, M., Grab, DJ., Kubo, M., Iwasaki, T., Kitani, H., Ishibashi, J., Yamakawa, M.
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Journal Title
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 73
Pages: 1520-1526
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[Journal Article] A genome-wide analysis of genes and gene families involved in innate immunity in Bombyx mori2008
Author(s)
Hiromitsu Tanaka, Jun Ishibashi, Kosuke Fujita, Yoshiro Nakajima, Aki Sagisaka, Kazuya Tomimoto, Noriko Suzuki, Mikio Yoshiyama, Yoichi Kaneko, Takashi Iwasaki, Tomoya Sunagawa, Kayoko Yamaji, Ai Asaoka, Kazuei Mita, Minoru Yamakawa
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Journal Title
Insect Biochemistry and Molecular Biology 38
Pages: 1087-1110
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[Presentation] A genome-wide analysis of genes and gene families involved in innate immunity in Bombyx mori.2009
Author(s)
Tanaka H, Ishibashi J, Fujita K, Nakajima Y, Sagisaka A, Tomimoto K, Suzuki N, Yoshiyama M, Kaneko Y, Iwasaki T, Sunagawa T, Yamaji K, Asaoka A, Mita K, Yamakawa M.
Organizer
8th International Workshop on the Molecular Biology and Genetics of Lipidoptera
Place of Presentation
Greek, Crete
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