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1,3-ジエン由来アリル銅を用いる多成反応の開発とタミフルの短工程合成への展開

Research Project

Project/Area Number07J03322
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo
Research Fellow 山次 健三  The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY) 2007 – 2009
Project Status Completed(Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost : ¥2,700,000)
Fiscal Year 2009 : ¥900,000 (Direct Cost : ¥900,000)
Fiscal Year 2008 : ¥900,000 (Direct Cost : ¥900,000)
Fiscal Year 2007 : ¥900,000 (Direct Cost : ¥900,000)
Keywordsタミフル / インフルエンザ / 耐性 / 医薬品合成 / 触媒的不斉合成 / Diels-Alder反応 / アフィニティークロマトグラフィー
Research Abstract

インフルエンザの世界的な大流行が危惧されるという緊急性を鑑み、設定した2つの課題のうち、抗インフルエンザ薬タミフルの短工程合成を優先課題として研究を行った。
タミフルはRoche社により製造・販売されている抗インフルエンザ薬である。現行の合成経路では出発原料としてシキミ酸を用いている。シキミ酸は植物である八角の実からの抽出、あるいは遺伝子組み換え大腸菌による発酵によって得られるが、タミフルの全世界的な供給を考えた時、その抽出・精製にかかる時間およびコストが不安材料であった。前年度までに、私は容易に入手可能な1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンとジメチルフマレートを出発原料とし、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder反応を鍵反応として用いて、タミフルの触媒的不斉合成法を開発した。
一方で、近年タミフルに耐性を持ったインフルエンザウイルスの拡大が広がっている。そこで本年度において私は、確立したタミフルの合成法を基盤として、タミフル耐性インフルエンザウイルスにも効果のある新規薬剤候補化合物の探索を行った。
具体的には、報告されているタミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼとタミフルの共結晶構造を参考に、タミフルの3-ペンチルエーテル部位を修飾した化合物群を合成、そのノイラミニダーゼ阻害活性を評価した。その結果、タミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼに対してタミフルよりも7倍程度強い阻害活性を持つ化合物を見出すことに成功した。季節性インフルエンザの90%以上がタミフル耐性を獲得しているため、それらウイルスに対しても効果のある抗インフルエンザ薬が強く求められている現在、本成果の意義は大きい。

Report

(3results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report

Research Products

(11results)

All 2010 2009 2008 2007

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] An alternative synthesis of Tamiflu^【○!R】 : a synthetic challenge and the identification of a ruthenium-catalyzed dihydroxylation route2009

    • Author(s)
      Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Tetrahedron 65

      Pages : 6017-6024

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Synthesis of Tamiflu by Using a Barium-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder-Type Reaction2009

    • Author(s)
      Kenzo Yamatsugu, Liang Yin, Shin Kamijo, Yasuaki Kimura, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition 48

      Pages : 1070-1076

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design and synthesis of immobilized Tamiflu analog on resin for affinity chromatography2009

    • Author(s)
      Yasuaki Kimura, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Noriko Echigo, Takashi Kuzuhara, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters 50(In press)

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Limited Brain Distribution of [3R, 4R, 5S]-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate Phosphate (Ro 64-0802), a Pharmacologically Active Form of Oseltamivir, by Active Efflux across the Blood-Brain Barrier Mediated by Organic Anion Transporter 3 (Oat3/Slc22a8) and Multidrug Resistance-Associated Protein 4 (Mrp4/Abcc4)2009

    • Author(s)
      Atsushi Ose, Mototsugu Ito, Hiriyuki Kusuhara, Kenzo Yamatsugu, Motomu kanai, Masakatsu Shibasaki, John D. Schuetz, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37

      Pages : 315-321

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oseltamivir enhances hippocampal network synchronization2008

    • Author(s)
      Atsushi Usami, Takuya Sasaki, Nobuhiro Satoh, Takahiro Akiba, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki, Norio Matsuki, Yuji Ikegaya
    • Journal Title

      JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES 106

      Pages : 659-662

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A concise synthesis of Tamiflu:third generation route via the Diels-Alder reaction and the Curtius rearrangement2007

    • Author(s)
      Kenzo Yamatsugu, Shin Kamijo, Yutaka Suto, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters 48

      Pages : 1403-1406

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] タミフル^【○!R】耐性インフルエンザに対する新規医薬品候補化合物の論理的設計2010

    • Author(s)
      山次健三, Studte Christopher, Du Yao, 金井求, 柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会 第130年会
    • Place of Presentation
      岡山県桃太郎アリーナ
    • Year and Date
      2010-03-29
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] The Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu2009

    • Author(s)
      Kenzo Yamatsugu, Liang Yin, Shin Kamijo, Yasuaki Kimura, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      16^<th> European Symposium on Organic Chemistry
    • Place of Presentation
      Czech Republic, Prague
    • Year and Date
      2009-07-14
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] タミフル^【○!R】の触媒的不斉合成2009

    • Author(s)
      山次健三, 殷亮, 上條真, 木村康明, 金井求, 柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2009-03-26
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] The Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu^【○!R】2008

    • Author(s)
      Kenzo Yamatsugu, Liang Yin, Shin Kamijo, Yasuaki Kimura, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      17th International Conference on Organic Synthesis
    • Place of Presentation
      韓国大田
    • Year and Date
      2008-06-26
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] タミフル(2)の触媒的不斉合成研究2007

    • Author(s)
      山次 健三,上條 真,金井 求,柴崎 正勝
    • Organizer
      第49回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      札鹿コンベンションセンター
    • Year and Date
      2007-09-21
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL :

Published : 2007-04-01   Modified : 2016-04-21  

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