| Project/Area Number |
08265106
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
尾形 悦郎 癌研究会, 癌研究所, 部長 (70013761)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳澤 純 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50301114)
市川 智彦 千葉大学, 医学部, 講師 (20241953)
名和田 新 九州大学, 医学部, 教授 (10038820)
首藤 紘一 東京大学, 大学院薬学系, 教授 (50012612)
梅園 和彦 京都大学, ウィルス研究所, 教授 (50183752)
加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (60204468)
大薗 恵一 大阪市立母子保健総合医療センター, 研究所, 部長 (20270770)
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| Project Period (FY) |
1998
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1998)
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| Budget Amount *help |
¥109,000,000 (Direct Cost: ¥109,000,000)
Fiscal Year 1998: ¥37,000,000 (Direct Cost: ¥37,000,000)
Fiscal Year 1997: ¥35,000,000 (Direct Cost: ¥35,000,000)
Fiscal Year 1996: ¥37,000,000 (Direct Cost: ¥37,000,000)
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| Keywords | 乳癌 / 前立腺癌 / 白血病 / レチノイド / TGFβ / VDR / ER / AR / PTHrP / 核受容体 / 共役因子 / ステロイド・ホルモン |
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| Research Abstract |
ホルモン療法における作用機序及び耐性化の機序につき検討し、以下の結果を得た。
1.ステロイド・ホルモンによる遺伝子抑制の機序をVDとPTHrP遺伝子とを例に検討し、PTHrP遺伝子上の責任promoter構造を決定。ついでそこにVDRとKu抗原が結合すること、Ku抗原によるVDRのリン酸化が抑制の作用機序である可能性を示した(尾形)。
2.オーファン・レセプターとしてTixを新たに単離・同定した。Tixが神経芽細胞腫や結腸癌に発現すること、これの過剰発現が細胞増殖を強く誘導することを示した(梅園)。
3.RAR・RXRに比較的特異的に結合・作用する薬物を合成し、それによりRAR・RXRの機能の解析を行った(首藤)。
4.白血病細胞のグルココルチコイド抵抗性との関係で、PPARγの発現が極めて高いこと,増加が認められるGRβは核内で機能することを観察した(名和田)。
5.ホルモン療法抵抗性前立腺癌の14%にAR遺伝子codon877の点突然変異を見出しこの変異を持つ癌細胞がアンチアンドロゲンによっても増殖刺激を受けることを示した(市川)。
6.ビタミンD作用に拮抗する新規化合物(TEI9647)について検討し、これがVDRと結合し、そのco-activatorとの作用を阻害する可能性を示した(大薗)。
7.乳癌患者に化療を施した場合のestrogenレベルの動態を明らかにした(堀越)。
8.核受容体をめぐるステロイド・ホルモンと成長因子・サイトカインとの間のクロス・トークの例としてERがMAP-kinaseによりリン酸化され、AF1の転写活性が高まることを示し、このためのco-activatorの候補として68KD蛋白を見出した。また、TGFβの作用に関与するSmad蛋白がVDRと相互作用し、VDRの転写活性を増強することを見出した(柳澤)。
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