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薬物トランスポーターを標的としたケミカルバイオロジー

Research Project

Project/Area Number08J01384
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Chemistry related to living body
Research InstitutionTokyo Institute of Technology
Research Fellow 齊藤 光  Tokyo Institute of Technology, 大学院・生命理工学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed(Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥1,200,000 (Direct Cost : ¥1,200,000)
Fiscal Year 2009 : ¥600,000 (Direct Cost : ¥600,000)
Fiscal Year 2008 : ¥600,000 (Direct Cost : ¥600,000)
KeywordsABCトランスポーター / ABCG2 / QSAR / kinase inhibitor / 構造活性相関 / ファーマコフォア / CAMDAS / SUPERPOSE法 / multidrug resistance / 阻害機構 / 分子標的
Research Abstract

当該年度は、ABCG2阻害剤と輸送基質のファーマコフォアを同定することにした。
本研究では、反競合阻害、非競合阻害、競合阻害に関与するファーマコフォアを同定するために、以下の作業仮説を立てた。つまり、反競合阻害剤は、競合型結合配座を取ることができない。一方で、非競合阻害剤は、競合型結合配座と反競合型結合配座を両方取ることができる。この仮説に基づいて、高温分子動力学法で阻害剤の立体配座をサンプリングし(CAMDAS)、SUPERPOSE法で分子配座を重ね合わせることで、各阻害剤の結合配座と3次元ファーマコフォアを同定した(北里大学薬学部広野修一教授との共同研究)。この結果、非競合阻害剤は競合型結合配座と反競合型結合配座を取ることが明らかとなった。さらに、輸送基質から同定されたファーマコフォアは、疎水性2個、水素供与性1個、水素受容性2個である。その内、必須ファーマコフォアは、疎水性2個、水素受容性1個である。輸送基質のファーマコフォアと反競合阻害剤のファーマコフォアを重ねたところ、疎水性3個、水素供与性1個、水素受容性1個が一致した(論文投稿準備中)。
反競合阻害剤の中にABCG2の基質が含まれることが明らかになり、速度論的解析はABCG2の基質と阻害剤を区別する有効な実験系であると考えられる。また、同定されたファーマコフォアの位置情報は、ABCG2阻害剤を探索するための重要な情報であるばかりでなく、ABCG2の多様な基質認識の構造的基盤を解明するため重要な示唆を与えるものであると考えられる。

Report

(2results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report

Research Products

(15results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Emerging New Technology : QSAR Analysis and MO Calculation to Characterize Interactions of Protein Kinase Inhibitors with the Human ABC Transporter, ABCG2(BCRP)2010

    • Author(s)
      Saito H, An R, Hirano H, Ishikawa T
    • Journal Title

      Drug Metab.Pharmacokinet. 25(1)

      Pages : 72-83

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Technical pitfalls and improvements for high-speed screening and QSAR analysis to predict inhibitors of the human bile salt export pump(ABCB11/BSEP)2009

    • Author(s)
      Saito H, Osumi M, Hirano H, Shin W, Nakamura R, Ishikawa T
    • Journal Title

      AAPS J. 11(3)

      Pages : 581-589

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ヒトABCトランスポーターABCG2の阻害と光毒性:サイクリン依存性キナーゼ阻害剤を用いた光毒性スクリーニング2009

    • Author(s)
      安然、萩谷祐一郎、田村藍、李杉珊、齊藤光、石川智久
    • Journal Title

      Porphyrins 18(1)

      Pages : 7-11

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cellular phototoxicity evoked through the inhibition of human ABC transporter ABCG2 by cyclin-dependent kinase inhibitors in vitro2009

    • Author(s)
      An R, Hagiya Y, Tamura A, Li S, Saito H, Tokushima D, Ishikawa T.
    • Journal Title

      Pharm Res. 29(2)

      Pages : 66-72

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human ABC transporters ABCG2 (BCRP) and ABCG42009

    • Author(s)
      Koshiba S, An R, Saito H, Wakabayashi K, Tamura A, Ishikawa T.
    • Journal Title

      Xenobiotica 38(7-8)

      Pages : 863-888

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article]2009

    • Author(s)
      齊藤光, 石川智久
    • Journal Title

      バイオ医薬の開発技術とシーズ(シーエムシー出版)

      Pages : 12-21

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Journal Article]2009

    • Author(s)
      齊藤光, 石川智久
    • Journal Title

      がんの分子標的治療(南山堂)

      Pages : 183-188

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] QSAR-based prediction and identification of novel dual inhibitors against ABCG2/BCRP and protein kinases2010

    • Author(s)
      齊藤光、広野修一、石川智久
    • Organizer
      FEBS-ABC2010-3rd FEBS Special Meeting on ATP-Binding Cassette(ABC)Proteins
    • Place of Presentation
      インスブルック、オーストリア
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification and Inhibitory Characterization of Protein Kinase Inhibitors Based on QSAR Analysis of Human ABC Transporter ABCG22009

    • Author(s)
      齊藤光、広野修一、石川智久
    • Organizer
      The 5^<th> Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒトABCG2トランスポーター輸送基質における3次元ファーマコフォアの同定2009

    • Author(s)
      山乙教之、齊藤光、石川智久、広野修一
    • Organizer
      第37回構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 多剤排出トランスポーターABCG2/BCRPを阻害するリン酸化酵素阻害剤の探索と3次元構造活性相関解析2009

    • Author(s)
      齊藤光、平野弘之、石川智久
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-03
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] QSAR-based identification of novel dual inhibitors against ABCG2/BCRP and protein kinases2008

    • Author(s)
      Hikaru Saito, Hiroyuki Hirano, Toshihisa Ishikawa
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Drug Metabolism
    • Place of Presentation
      Holderness NH USA
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] QSAR-based prediction and identification of novel dual inhibitors against ABCG2/BCRP and protein kinases2008

    • Author(s)
      Hikaru Saito, Hiroyuki Hirano, Toshihisa Ishikawa
    • Organizer
      第23回日本薬物動態学会年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2008-10-31
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of protein kinase inhibitors to inhibit ABC Transporter ABCG2. 薬物排出トランスポーターABCG2を阻害する protein kinase 阻害剤の探索2008

    • Author(s)
      Hikaru Saito, Toshihisa Ishikawa
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-10-29
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL
      http://www.ishikawa-lab.bio.titech.ac.jp/index.html
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

URL :

Published : 2008-04-01   Modified : 2016-04-21  

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