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パーキンソン病におけるプロテアソーム活性制御とドパミンニューロン死の関係

Research Project

Project/Area Number08J01469
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionKyoto University
Research Fellow 山本 憲幸  Kyoto University, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed(Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥600,000 (Direct Cost : ¥600,000)
Fiscal Year 2008 : ¥600,000 (Direct Cost : ¥600,000)
Keywordsパーキンソン病 / ユビキチンプロテアソーム系 / ドパミンニューロン / ヘムオキシゲナーゼ
Research Abstract

1.カテコラミンがユビキチンプロテアソーム系に与える影響についての解析
プロテアソーム活性低下により蓄積するZsProSensor-1をPC12細胞に強制発現させ、フローサイトメトリーにより、プロテアソーム活性の低下をZsProSensor-1の緑色蛍光強度を指標として判別し、細胞の生死はpropidium iodideを用い評価することで、細胞単位での解析を行った。パラコートを処置すると、プロテアソーム活性が低下した死細胞数の増加は小さかったのに対して、プロテアソーム活性が低下した生存細胞数は顕著に増加した。そこで、細胞内ドパミンを枯渇させると細胞毒性は抑制されたが、プロテアソーム活性が低下した細胞数は影響を受けなかった。次に、プロテアソーム活性低下を早めた場合、パラコートによる死細胞数の増加が抑制された。以上よりパラコートによるプロテアソーム活性の低下はドパミンを介した細胞死の経路とは無関係であり、むしろ細胞毒性に対して保護的に働く可能性が示唆された。
2.HO-1とユビキチンプロテアソーム系の関係についての解析
パーキンソン病患者の剖検脳においてHO-1の関与が報告されている。そこで、プロテアソーム活性低下による細胞保護作用について、HO-1に着目し、中脳初代培養細胞を用いて検討を行った。プロテアソーム阻害薬により、新規合成の亢進および分解の抑制を介して主にアストロサイトでHO-1タンパク量が増加した。プロテアブーム阻害薬を前処置すると、6-OHDA誘発ドパミンニューロン死に対し抵抗性を示し、その保護作用はHO-1阻害薬の同時適用によって抑制され、HO-1によるhemeの分解生成物は6-OHDA誘発ドパミンニューロン死を抑制した。プロテアソーム活性の低下によりアストロサイトで増加したHO-1は間接的にドパミンニューロンを保護することが示唆された。

Report

(1results)
  • 2008 Annual Research Report

Research Products

(4results)

All 2009 2008

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease models2009

    • Author(s)
      Takeuchi. H., Yanagida, T., Inden, M., Takata, K., Kitamura, Y., Yamakawa, K., Sawada, H., Izumi, Y., Yamamoto, N., Kihara, T., Uemura, K., Inoue, H., Taniguchi, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S.
    • Journal Title

      J. Neurosci. Res. 87

      Pages : 576-585

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of intracellular dopamine levels by dopaminergic drugs : involvement of vesicular monoamine transporter2008

    • Author(s)
      Izumi, Y., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Sawada, H., Akaike, A.
    • Journal Title

      Eur. J. Pharmacol. 582

      Pages : 52-61

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 定型および非定型抗精神病薬の一部は細胞内ドパミン量を低下させる2009

    • Author(s)
      松尾剛明, 泉安彦, 山本憲幸, 脇田誓子, 中川貴之, 久米利明, 赤池昭紀
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-03-27
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] In vitro でのドパミンニューロンにおける突起伸長の定量的評価系確立および黒質-線条体経路再構築2009

    • Author(s)
      脇田誓子, 泉安彦, 山本憲幸, 松尾剛明, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
    • Organizer
      第82回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-03-17
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

URL :

Published : 2008-04-01   Modified : 2016-04-21  

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