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腎及び肝薬物トランスポータの発現制御機構の解明と個別化薬物療法への応用

Research Project

Project/Area Number 08J02202
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

小笠原 健  Kyoto University, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2009: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2008: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Keywords肝臓 / 薬物トランスポータ / mRNA発現量 / プロモーター / 一塩基多型 / 重回帰分析 / C型肝硬変 / 腎近位尿細管上皮細胞 / 有機アエニオントランスポータ / 有機カチオントランスポータ / CpGメチル化 / 発現量
Research Abstract

薬物トランスポータは薬物代謝酵素と共に様々な薬物の体内動態を制御している。近年、薬物トランスポータの発現量の個体差が、薬物の体内動態の個体差に関わっていることが明らかにされてきた。本研究では、薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を明らかにすることを目的として、肝有機アニオントランスポータ遺伝子のプロモーター領域の一塩基多型(regulatory SNP : rSNP)について検討を加えた。さらに、重回帰分析を用いて肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子の探索を行った。
肝がん患者の非腫瘍部より抽出したゲノムDNAを用いて、MRP2、OATP1B1、OATP1B3及びOATP2B1遺伝子のプロモーター領域(約1kb)のダイレクトシークエンスを行った。MRP2、OATP1B1、OATP1B3で同定されたrSNPはトランスポータのmRNA発現量に影響を及ぼさなかった。一方、OATP2B1で同定された7つのrSNPのうち、-282G>AはOATP2B1 mRNA発現量を有意に増加させた。従って、OATP2B1の-282G>Aは、OATP2B1発現の個体差を規定する要因の一つとなることが示された。
年齢や性別、病態などの様々な要因の中から、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を抽出することを目的として、重回帰分析を行った。17種の肝薬物トランスポータの中、最も予測精度の高かったMRP4に注目したところ、C型肝硬変でMRP4の発現量が上昇することがわかった。さらに、C型肝硬変では他の肝薬物トランスポータの発現も変動し、MRP4を含む一部の薬物トランスポータの発現は上昇したが、多くの薬物トランスポータの発現は減少することが明らかとなった。以上、重回帰分析によって、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす重要な因子としてC型肝硬変を同定することができた。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2010 2009 2008

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Hepatitis C virus-related cirrhosis is a major determinant of the expression levels of hepatic drug transporters2010

    • Author(s)
      Ogasawara K
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics 25

      Pages: 190-199

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impact of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes in the human liver2009

    • Author(s)
      Aoki M
    • Journal Title

      Pharmacogenetics and Genomics 19

      Pages: 647-656

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of multidrug and toxin extrusion (MATE1 and MATE2-K) variants with complete loss of transport activity2009

    • Author(s)
      Kajiwara M
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics 54

      Pages: 40-46

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes (SLC22A) in the kidney2008

    • Author(s)
      Ogasawara K
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics 53

      Pages: 607-614

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation2008

    • Author(s)
      Aoki M
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Renal Physiology 295

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adaptive responses of renal organic anion transporter 3 (OAT3) during cholestasis2008

    • Author(s)
      Chen J
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Renal Physiology 295

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Hepatitis C virus-related cirrhosis is a crucial factor affecting the expression of hepatic drug transporters2009

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      日本薬物動態学会第24回年会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2009-11-28
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of regulatory single nucleotide polymorphism affecting hepatic OAT P2B1 expression2009

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      XXXVIth International Congress of Physiological Sciences(IUPS2009)
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2009-07-29
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす肝炎ウイルス感染の影響2009

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      日本薬剤学会第24年会
    • Place of Presentation
      静岡市
    • Year and Date
      2009-05-21
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) by DNA methylation2008

    • Author(s)
      Ken Ogasawara
    • Organizer
      2008 AAPS Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      米国・アトランタ
    • Year and Date
      2008-11-18
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト肝臓における薬物トランスポータの発現プロファイル2008

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      第58回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2008-10-25
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] rSNP analyses of organic ion transporters in the kidney2008

    • Author(s)
      Ken Ogasawara
    • Organizer
      The IXth World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics
    • Place of Presentation
      カナダ・ケベック
    • Year and Date
      2008-07-29
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] 腎有機イオントランスポータSLC22Aファミリーの発現量に影響を及ぼすゲノム情報の探索2008

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      第3回トランスポーター研究会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2008-06-08
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] 腎有機イオントランスポータSLC22AファミリーのrSNP解析2008

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      日本薬剤学会第23年会
    • Place of Presentation
      札幌市
    • Year and Date
      2008-05-20
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] 胆汁うっ滞時における腎有機アニオントランスポータOAT3の病態生理学的役割2008

    • Author(s)
      小笠原健
    • Organizer
      日本膜学会第30年会
    • Place of Presentation
      東京都
    • Year and Date
      2008-05-16
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2024-03-26  

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