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糖尿病モデルにおけるTBP-2の糖・脂質代謝制御機構の解析

Research Project

Project/Area Number09J04122
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionKyoto University
Research Fellow 吉原 栄治  京都大学, ウイルス研究所, 特別研究員
Project Period (FY) 2009 – 2010
Project Status Completed(Fiscal Year 2010)
Budget Amount *help
¥1,400,000 (Direct Cost : ¥1,400,000)
Fiscal Year 2010 : ¥700,000 (Direct Cost : ¥700,000)
Fiscal Year 2009 : ¥700,000 (Direct Cost : ¥700,000)
KeywordsTBP-2 / 2型糖尿病 / インスリン感受 / インスリン分泌 / ミトコンドリア / Mybbpa1 / 代謝 / 核 / インスリン抵抗性 / インスリン分泌不全 / uncoupling protein-2 / Insulin / Akt signaling / 膵β細胞
Research Abstract

2型糖尿病は我が国でも推定2000万人近い患者と予備軍を抱え、社会的に深刻化の一途をたどっているが、根本的な治療法はいまだに確立されておらず、その病態発症機構も不明な点が多い。糖尿病発症に関与する分手を探索し、創薬ターゲットとして活用することが求められている。
私はこれまでTBP-2欠損の糖尿病モデルマウスではob/obマウスの特徴の1つである肥満は改善しなかったが、糖尿病様高血糖が野生型と同程度まで改善されることを明らかにした。今年度はさらにTBP-2は糖尿病モデルマウスの各臓器において顕著に増加しており、特に骨格筋や膵島での発現亢進量が多いことを明らかにした。これまでインスリン抵抗性は肥満によって破綻するアディポネクチンや遊離脂肪酸によって引き起こされると考えられていたが、TBP-2欠損によるインスリン抵抗性の改善はそれらの因子を介さずにインスリン刺激によるInsulin/AKT/GLUT4シグナルの亢進を介し、インスリンによる糖取り込みの増強が観察された。つまりTBP-2を中心とした新たなインスリン抵抗性の機構が存在することを明らかにした。またTBP-2欠損の糖尿病モデルマウスではin vivo,ex vivoにおいてグルコース刺激によるインスリン分泌能が顕著に改善していた。さらにグルコースによるATP産生能も増強していた。さらにTBP-2新規結合タンパク質としてMybbplaを同定し、TBP-2がMybbplaとPGC-1aを介してミトコンドリアUCP-2の発現を制御することでインスリン分泌を調節していることを明らかにした。
これらの結果は糖尿病発症要因のインスリン抵抗性とインスリン分泌不全の両方にTRP-2は決定的な作用を持つことを示唆している。
これらの発見はTBP-2の発現もしくは活性の抑制が、糖尿病病態の新たな治療法になる可能性を示唆している。

Report

(2results)
  • 2010 Annual Research Report
  • 2009 Annual Research Report

Research Products

(16results)

All 2011 2010 2009 Other

All Journal Article Presentation Book Remarks

  • [Journal Article] Thioredoxin-binding protein-2 (TBP-2/VDUP1/TXNIP) regulates T-cell sensitivity to glucocorticoid during HTLV-I-induced transformation.2011

    • Author(s)
      Chen Z, Yoshihara E, et al
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume : 25(3) Pages : 440-448

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disruption of TBP-2 ameliorates insulin sensitivity and secretion without affecting obesity.2010

    • Author(s)
      Yoshihara E, et al
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume : 1-127

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide_provides a mechanism for enhanced IL-1β in type 2 diabetes2010

    • Author(s)
      Master SL, Yoshihara E, et al
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume : 11 Pages : 897-904

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thioredoxin binding protein-2 mediates metabolic adaptation in response to lipopolysaccharide in vivo.2010

    • Author(s)
      Oka S, Yoshihara E, et al
    • Journal Title

      Clitical Care Medicine

      Volume : 38 Pages : 2345-2351

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] THIOL REDOX TRANSITION BY THIOREDOXIN AND THIOREDOXIN BINDING PROTEIN-2 IN CELL SIGNALING2010

    • Author(s)
      Eiji Yoshihara, et al(共著者他4名)
    • Journal Title

      Methods in Enzymology Vol.474

      Pages : 67-82

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differential roles of Annexin A1(ANXA1/lipocortin-1/lipomodulin)and thioredoxin binding protein-2(TBP-2/VDUP1/TXNIP)in mediating glucocorticoid responses of T cells transformed by HTLV-12010

    • Author(s)
      Zhe Chen, Eiji Yoshihara, et al(共著者他6名)
    • Journal Title

      Immunology letters (In press)

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Thioredoxin binding protein-2による膵β細胞のエネルギー代謝制御と塘尿病発症機構2011

    • Author(s)
      吉原栄治
    • Organizer
      京第2回内分泌・代謝学セミナー
    • Place of Presentation
      山口(招待)
    • Year and Date
      2011-12-20
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] The role of TBP-2/Txnip in Type-2 diabetes2011

    • Author(s)
      Eiji Yoshihara, et al
    • Organizer
      京都大学大学院医学研究科コースミーティング
    • Place of Presentation
      京都(招待)
    • Year and Date
      2011-11-12
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Thioredoxin binding protein-2による膵β細胞でのエネルギー代謝と糖尿病発症機構2011

    • Author(s)
      吉原栄治
    • Organizer
      TK diabetes Data Club研究会
    • Place of Presentation
      東京(招待)
    • Year and Date
      2011-09-04
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Thioredoxin binding protein-2による膵β細胞でのエネルギー代謝と糖尿病発症機構2011

    • Author(s)
      吉原栄治
    • Organizer
      Islet study研究会
    • Place of Presentation
      東京(招待)
    • Year and Date
      2011-07-17
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] The role TBP-2/Txnip in type-2 diabetes2011

    • Author(s)
      Eiji Yoshihara, et al
    • Organizer
      Computational Physiology of Cardiac Myocytes and Pancreatic β cells ; Interaction between Energy Metabolism and Membrane Excitability
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2011-01-30
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Thioredoxin binding protein-2による膵β細胞のエネルギー代謝制御と糖尿病発症機構2010

    • Author(s)
      吉原栄治, など
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学学会大会 合同学会
    • Place of Presentation
      神戸(口頭発表)
    • Year and Date
      2010-12-09
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of PPARa signaling by an alpha arrestin family, TBP-2 in feeding-fasting nutritional transition2010

    • Author(s)
      Eiji Yoshihara, et al
    • Organizer
      Keystone Symposia(Nuclear Receptor Signaling)
    • Place of Presentation
      Colorado, USA
    • Year and Date
      2010-03-25
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Book] Metabolic stress and redox regulation(医学のあゆみ)2009

    • Author(s)
      Eiji Yoshihara, Junji Yodoi
    • Total Pages
      223
    • Publisher
      医歯薬出版
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL
      http://www.natureasia.com/japan/ncomms/highlights/ncomms1127.php
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL
      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2010/101124_1.htm
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL :

Published : 2009-04-01   Modified : 2016-04-21  

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