Project/Area Number |
09J10793
|
Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
General medical chemistry
|
Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
野々村 恵子 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
|
Project Period (FY) |
2009 – 2011
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
|
Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2009: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
|
Keywords | アポトーシス / カスパーゼ / カスパーゼ活性化因子(Apaf-1) / 脳形態形成 / 神経管閉鎖 / 領域化 / 発生 / 拡散性形態形成因子 / 細胞数調節 |
Research Abstract |
アポトーシスは発生過程初期の脳において神経上皮で散発的に観察されるのに加え、前方神経隆起(Anterior Neural Ridge ; ANR)など特定の領域で特定の時期に大量に観察される。前者のアポトーシスは神経前駆細胞の数を制限することで脳の全体細胞数を調節すると考えられてきたが、ANRで認められる大量のアポトーシスの役割は未だ不明である。ANRは神経板の最も前端に位置し、神経板が神経管へと変化する際に左右の近接・閉鎖というダイナミックな形態変化が起こるとともに、拡散性形態形成因子(モルフォゲン:形原)を産生することで広範囲の神経前駆細胞の生存と領域化を制御するオーガナイジングセンターとしての役割を持つ。こうしたオーガナイジングセンターの空間位置あるいはサイズ制御の機構を解明することは、組織化の連続により達成される脳の発生を理解する上で重要である。そこで、本研究ではANRに起こるアポトーシスの役割の解明を目指した。アポトーシス欠損(apaf-1-/-あるいはcaspase-9-/-)胚ではANRに未閉鎖領域が残存したのに加え、形原の中でもFgf8産生領域に異所的な拡大が認められ、これに伴い神経上皮の領域化も異常であった。また、神経前駆細胞の全体数の調節はアポトーシスに依存しないことが定量的解析により判明した。これらの結果は、アポトーシスが、散発的な細胞の除去により脳全体の細胞数を制限するのではなく、オーガナイジングセンターのサイズ調節により神経上皮に正常な領域化をもたらすとともに、ANR閉鎖促進により脳室の正常な拡大を可能にすることで、脳全体の発生に寄与することを示すものである。本研究の成果は「第20回日本Cell Death学会学術集会(口頭およびポスター発表)」をはじめとした複数の学会・研究会で発表し、「第20回日本Cell Death学会学術集会」では優秀演題賞を受賞した。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画では、ANR領域周辺の細胞が正常杯の発生過程ではアポトーシス依存的に除去されていることを見いだしていたが、その細胞種の詳しい同定はされていなかった。そこで交付された研究費により抗体等を購入し、詳しい細胞種の同定を試みた。その結果この領域で除去される細胞は脳の発生にとって非常に重要な拡散性形態形成因子Fgf8産生細胞であること、アポトーシスの抑制によりこの細胞が異所的に残存することにより脳のより広範囲の遺伝子発現パターンに異常が引き起こされる可能性を示唆した。これらの結果は、脳発生過程では局所で生じるアポトーシスが拡散性形態形成因子の除去を介して脳の広い範囲の発生を調節していることを示す重要な知見である。
|
Strategy for Future Research Activity |
本研究では、アポトーシスが拡散性形態形成因子の除去を介して、組織の広い範囲の遺伝子発現を調節していることを示すものである。拡散性形態形成因子は発生のみならず損傷治癒、再生などにおいても必須の因子である。拡散性形態形成因子は細胞増殖や細胞分化を制御するため、損傷治癒や再生の過程においても適切なタイミングで発現が抑制されることが、正常な組織の再形成において重要であるが、この発現抑制を行うメカニズムについてはほとんど分かっていない。拡散性形態形成因子の過剰な産生は腫瘍形成にもつながることが示されており、拡散性形態形成因子の発現停止のメカニズムは基礎研究のみならず、医学的にも非常に重要である。そこで損傷治癒、再生時においても拡散性形態形成因子の発現停止にアポトーシスが関わっているかについて検討していきたい。
|
Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
-
[Journal Article] Live imaging of apoptosis in a novel transgenic mouse highlights its role in neural tube closure2011
Author(s)
Yamaguchi, Y., Shinotsuka, N., Nonomura, K., Takemoto, K., Kuida, K., Yoshida, H., Miura, M.
-
Journal Title
Journal of Cell Biology
Volume: 195
Pages: 1047-1080
Related Report
Peer Reviewed
-
[Presentation] Nonomura, K., Yamaguchi, Y., Yoshida, H., Kuida, K., Miura. : M., Roles of apoptosis during early brain morphogenesis ; not restricting cell number, but ensuring the completion of neural tube closure2011
Author(s)
Nonomura, K., Yamaguchi, Y., Yoshida, H., Kuida, K., Miura
Organizer
第44回発生生物学会大会
Place of Presentation
沖縄,日本
Related Report
-
[Presentation] Contribution of apoptosis to early brain morphogenesis ; not restricting overall cell number, but ensuring the completion of neural tube closure2011
Author(s)
Nonomura, K., Yamaguchi, Y, Yoshida, H., Kuida, K., Miura, M.
Organizer
第34回日本神経科学大会
Place of Presentation
横浜,日本
Related Report
-
[Presentation] How does apoptosis contribute to brain morphogenesis?2011
Author(s)
Nonomura, K., Yamaguchi, Y., Hamachi, M., Koike, M., Uchiyama, Y, Yoshida, H., Kuida, K., Miura, M.
Organizer
第20回日本Cell Death学会学術集会
Place of Presentation
東京,日本
Related Report
-
-
-
-