| Project/Area Number |
10J06389
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 国内 |
|---|
| Research Field |
Neurology
|
|---|
| Research Institution | Gifu University |
|---|
Principal Investigator |
橋本 和宜 岐阜大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2010 – 2011
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
|
| Budget Amount *help |
¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
|
|---|
| Keywords | metallothionein-3 / MT-3 / 前駆脂肪細胞 / GRE / MRE / 転写 / ALS / 誘導 / 筋萎縮性側索硬化症 / メタロチオネイン-3 |
|---|
| Research Abstract |
本研究員は、昨年度、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスを用いた遺伝子治療研究において、メタロチオネイン-3(MT-3)がALS発症時からの治療に効果を有することを示した。本年度MT-3をターゲットとしたALS治療法確立のため、MT-3発現誘導メカニズムを明らかにする目的で本研究に取り組んだ。
MT-3転写機構は、未だ十分に解明されていない。既報告において、脂肪細胞においてMT-3の誘導が報告されており、前駆脂肪細胞の一つである初代マウス胎児線維芽細胞(MEF)を用い、MT-3転写機構の検討を行った。MEFを用いた検討において、デキサメタゾンによりMT-3のmRNAおよびタンパク質発現量が増加すること、継代数の増加に伴い刺激反応性が低下することを見出した。インスリン、IBMX、インドメタシン刺激では発現が低下した。
MT-3は、これまで低酸素負荷条件下の脂肪細胞、HADC inhibitorを添加した癌細胞へのCd等の重金属添加においてのみ、mRNA発現上昇が報告されている。また、MT-3遺伝子の上流にはMREやGREが報告されてきた。
これらから、MT-3の上流のシスエレメントが細胞分化・老化によりエピジェネティックな修飾を受けることで、MT-3転写が恒常的に抑制されている可能性が示唆された。
今後、これら検討に基づくMT-3発現誘導剤の開発により、誘導が困難であった中枢神経領域におけるMT-3の発現、それによるALSを始めとする神経変性疾患の治療研究が進展すると考える。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年までにMT-3のALSマウスに対する有効性を報告することができた。さらにMT-3の誘導にグルココルチコイドが有効であることを明らかにした。これらは、直接にMT-3がALSの治療薬候補であること、MT-3誘導の既存薬による治療および開発が可能であることを示しており、これらより研究は順調に進展していると考えた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後の検討は、グルココルチコイドによるMT-3転写活性化の詳細なメカニズムの検討、高効率なMT-3誘導グルココルチコイド誘導体のスクリーニング、さらにそれらによるALSモデルマウスを用いたMT3誘導性および治療効果の検討が必要であると考えている。
|
