ヘパリン結合性上皮成長因子(HB-EGF)の統合失調症発症への関与

• Project/Area Number: 10J08404
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 大八木 篤 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 統合失調症 / HB-EGF / 大脳皮質 / 長期増強 / 初代培養細胞

Research Abstract

ヘパリン結合性上皮成長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor : HB-EGF)はEGFファミリーの主要な増殖因子の一つである。HB-EGFは海馬や大脳皮質、小脳など中枢神経系で高い発現を示すことから、神経細胞のネットワーク回路の構築や高次脳機能への関与が示唆される。そこで、前脳選択的にHB-EGF欠損させたマウスを作製し、中枢神経系の高次脳機能におけるHB-EGFの役割について検討した。
これまでの研究で、前脳選択的HB-EGF欠損マウスはプレパルスインヒビションの低下などの諸種の行動変化、脳内モノアミン含量の変化および大脳皮質のスパイン密度の減少を示した。また、HB-EGF欠損マウスはモーリス水迷路試験および受動回避試験における記憶力の低下や海馬CA1野における長期増強(LTP)が低下することが分かった。また、HB-EGF欠損マウスの海馬ではCa2+/カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびグルタミン酸受容体GluR1のリン酸化が低下していた。
一方、HB-EGF欠損マウスは野生型マウスと比べて脳虚血障害の悪化や、脳虚血によって誘発される脳室下帯(SVZ)における神経幹細胞の増殖が低下していた。
以上のことから、HB-EGFが中枢神経系において記憶や情動などの高次脳機能に関与することが初めて示された。このことから、統合失調症や他の神経疾患に対してHB-EGFが新たな治療ターゲットとなりうることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice show exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • Author(s): Oyagi A, Morimoto N, Hamanaka J, Ishiguro M, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H
  • Journal Title: Neurosciense Volume: 185 Pages: 116-124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heparin-binding EGF-like growth factor is required for synaptic plasticity and memory formation (2011)
  • Author(s): Oyagi A., Moriguchi S., Nitta A., Murata K., Oida Y., Tsuruma K., Shimazawa M., Fukunaga K., Hara H
  • Journal Title: Brain Research Volume: 1419 Pages: 97-104
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-anxiety-like effect of astaxanthin extracted from Paracoccus carotinifaciens. (2011)
  • Author(s): Oyagi A, Nishioka Y, Tsuruma K, Shimazawa M, Ishibashi T, Hara H
  • Journal Title: BioFactors Volume: 37 Pages: 25-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice show exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • Author(s): Oyagi A, Morimoto N, Hamanaka J, Ishiguro M, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H
  • Journal Title: Neuroscience Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of diacylglycerol kinase beta (DGKβ) in neurite spine formation, cognitive function, and memory. (2010)
  • Author(s): Shirai Y, Kozuki T, Kakefuda K, Moriguchi S, Oyagi A, Horie K, Shimazawa M, Fukunaga K, Takeda J, Saito N, Hara H
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 5(7):e11602
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of a gastrointestinal agent containing Korean red ginseng on gastric ulcer models in mice. (2010)
  • Author(s): Oyagi A, Ogawa K, Kakino M, Hara H
  • Journal Title: BMC Complementary and Alternative Medicine Volume: 10:45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diacylglycerol kinase β knockout mice exhibit lithium-sensitive behavioral abnormalities. (2010)
  • Author(s): Kakefuda K, Oyagi A, Ishisaka M, Tsuruma K, Shimazawa M, Yokota K, Shirai Y, Horie K, Saito N, Takeda J, Hara H
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 5(10):e13447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症とヘパリン結合性上皮増殖因子(HB-EGF)-前脳選択的欠損マウスの表現型解析から- (2010)
  • Author(s): 大八木篤、原英彰
  • Journal Title: 分子精神医学 Volume: 10(2) Pages: 142-143
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of astaxanthin from Paracoccus carotinifaciens on murine gastric ulcer models
  • Author(s): Murata K., Oyagi A., Takahira D., Tsuruma K., Shimazawa M., Ishibashi T., Hara H
  • Journal Title: Phytotherapy Research Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ジアシルグリセロールキナーゼβ欠損マウスの注意欠陥様行動と精神刺激薬に対する反応性 (2012)
  • Author(s): 石坂光絵、大八木篤、掛札賢一、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] うつ病の病態における小胞体ストレスの関与 (2012)
  • Author(s): 小野陽子、石坂光絵、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 光誘発網膜障害におけるヘパリン結合性EGF様増殖因子(HB-EGF)の役割 (2012)
  • Author(s): 井上雄有輝、中西智洋、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Forebrain specific heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) knockout mice exacerbated ischemia and reperfusion injury (2011)
  • Author(s): Oyagi A., Morimoto N., Hamanaka J., Ishiguro M., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H
  • Organizer: Neurosciense 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
• [Presentation] ジアシルグリセロールキナーゼβ欠損マウスは、精神刺激薬に対して低反応性を示す (2011)
  • Author(s): 石坂光絵、大八木篤、掛札賢一、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Paracoccus carotinifaciens抽出アスタキサンチンの抗不安作用と抗潰瘍作用の検討 (2011)
  • Author(s): 村田健太、大八木篤、西岡康、高平大、小川健二郎、石橋卓、原英彰
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡
• [Presentation] 光障害に及ぼすMTノックアウトマウスの影響 (2010)
  • Author(s): 嶌嵜博樹、伊藤保志、大八木篤、鶴間一寛、嶋澤雅光、本田晶子、佐藤雅彦、原英彰
  • Organizer: 第16回東海メタロチオネイン研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-07-17
• [Presentation] Generation and characterization of conditional heparin-binding EGF-like growth factor knock out mice. (2010)
  • Author(s): Oyagi A., Oida Y., Kakefuda K., Shimazawa M., Shioda N., Moriguchi S., Kitaichi K., Nanba D., Furuta Y., Fukunaga K., Higashiyama S, Hara H.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: コペンハーゲン
• [Remarks]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html