| Project/Area Number |
11F01208
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 外国 |
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| Research Field |
Biofunction/Bioprocess
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 嘉浩 独立行政法人理化学研究所, 伊藤ナノ医工学研究室, 主任研究員
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
PONNURENGAM Sivakumar Malliappan 独立行政法人理化学研究所, 伊藤ナノ医工学研究室, 外国人特別研究員
PONNURENGAM SivakumarMalliappan 独立行政法人理化学研究所, 伊藤ナノ医工学研究室, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2011 – 2012
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2012)
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| Budget Amount *help |
¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 進化分子工学 / 阻害剤 / アプタマー / ペプチド / シクロオキシゲナーゼ / ミスアシル化tRNA / リボソーム・ディスプレイ / アフィニティ / スーパー阻害剤 |
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| Research Abstract |
我々がこれまでに可能としてきた拡張型進化分子工学を用いて、従来の分子標的医薬(阻害剤)だけの相互作用点だけでなく、ペプチドアプタマーとしての機能を付与することにより相互作用点を増加させ、より強力な阻害効果を発揮でき、さらには、従来の阻害剤の標的親和性を高め、選択性を増強することを目指した。
標的にはシクロオキシゲナーゼ(COX)を選んだ。これは、アラキドン酸をプロスタノイドと呼ばれる生理活性物質の一群に代謝する過程に関与する酵素であり、COX-1とCOX-2の二つのアイソザイムが知られている。動物実験では、COX-2発現により腫瘍増殖の亢進やCOX-2経路阻害により発がん抑制が見られるなど、COX-2の発がんへのなんらかの関与が示唆されており、COX-2を選択的に阻害する薬剤によるがん治療薬の臨床応用が期待されている。
我々は、二種類の阻害剤を側鎖に担持させたアミノ酸を各々有機合成し、これらを別々にストップ・コドンをコードするtRNAに担持し、これをペプチド・アプタマーの創出法となるリボソーム・ディスプレイ系に加えて、阻害剤含有ペプチドライブラリーを構築した。ここから標的分子のCOX-2に対して結合し、COX-1には結合しない阻害剤含有ペプチド・アプタマーをアフィニティで選別した。6ラウンド以上のアフィニティ選別を行って、得られた最終ライブラリーをクローニングして、その配列を決定できた。その中には、いくつかの重複配列がみられ、選別が有効に行えたことがわかった。今後、この配列に基づき実際にペプチドを合成し、その効果を検証してゆく。これにより、これまでの低分子医薬の概念と、抗体医薬の概念を融合した新しい創薬概念となると期待できる。
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