心臓型アデニル酸シクラーゼとEpacを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発
Project/Area Number |
11F01418
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 外国 |
Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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Research Institution | Yokohama City University |
Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金 美花 横浜市立大学, 医学研究科, 外国人特別研究員
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Project Period (FY) |
2011 – 2013
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2013)
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Budget Amount *help |
¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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Keywords | 不整脈 / cAMP / 心臓 / 誘発条件検討 / 誘発条件 |
Research Abstract |
cAMP産生酵素であるアデニル酸シクラーゼは、神経伝達物質をはじめとして各種ホルモン受容体の標的酵素として、細胞内においてセカンドメッセンジャーシグナルを調節する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌である。そこで心臓のみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減される。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、心臓特異的に発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、そあ下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本研究では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を起こしうるかを、遺伝子操作動物との関連において検討した。このためにマウスの心房ページングを、食道ペーシングにおいて施行するモデルを作成し、心臓不整脈の亢進モデルを確立し、これまでの短時間モデルの欠点を克服することを目的とした。電極カテーテルを用いて様々な誘発特性の最適化をおこなった。条件の検討においては、マウスの管理状態、付随する条件検討を中心に行い、カテコラミン誘発性刺激を負荷したところ、ノルアドレナリンの刺激を事前に加えることにより、マウスの不整脈の誘発が亢進し、持続時間が亢進することが解った。この変化は、細胞内のセカンドメッセンジャーシグナルの調節によって変化することが解明された。我々の検討結果から、マウスの不整脈の性状は、・副交感および交感神経刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆され、不整脈の誘発には重要であることが解った。
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Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Report
(3 results)
Research Products
(96 results)
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[Journal Article] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling.2014
Author(s)
Yokoyama U, Minamisawa S, Sh ioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki II, Nakamura T, and Ishikawa Y
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Journal Title
Circulation.
Volume: 129
Issue: 4
Pages: 487-496
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Three-Dimensional Multilayers of Smooth Muscle Cells as a New Experimental Model for Vascular Elastic Fiber Formation Studies.2014
Author(s)
Ishiwata R, Yokoyama U, Matsusaki M, Yoshiya A, Kadowaki K, Ichikaww Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Mitsuru Akashi M, and Ishikawa Y.
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Journal Title
Atherosclerosis.
Volume: 233
Issue: 2
Pages: 590-600
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Store-operated Ca2 entry (SOCE) Regulates Melanoma Proliferation and Cell Migration.2014
Author(s)
Umemura M, Baljinnyam E, Feske S, De Lorenzo MS, Lai-Hua Xie LH, Feng X, 1, Itoh K, Makino A, Fujita T, Yokoyama U, Iw atsubo M, Chen S, Goydos JS, I shikawa Y, and Iwatsubo K
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Journal Title
PLoS ONE.
Volume: 9
Issue: 2
Pages: e89292-e89292
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protection of cardiomyocytes from the hypoxia-mediated injury by a peptide targeting the activator of G-protein signaling 8.2014
Author(s)
Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Sakima M, Mamun, AA, Yamane Y, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, and Ishikawa Y.
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Journal Title
PLoS ONE.
Volume: 9
Issue: 3
Pages: e91980-e91980
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hyperthermia generated with ferucarbotran (Resovis®) in an alternating magnetic field enhances cisplatin-induced apoptosis of cultured human oral cancer cells.2014
Author(s)
Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Kioi M, Nakashima H, Iwai T Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Feng X, Ito K, Miyajima A, Makino A, Iwai M, Eguchi H, I wai T, and Ishikawa Y.
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Journal Title
J. Physiol. Sci.
Volume: 64
Issue: 3
Pages: 177-183
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Disruption of Epacl decreasesphosphorylation of phospholamban and protects theheart against stresses.2014
Author(s)
Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin HL, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita Km Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, and Ishikawa Y.
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Journal Title
J. Clin. Invest.
Volume: (in press)
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[Journal Article] A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia.2013
Author(s)
Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L, Dickenson AH, Gringhuis M, Minett MS, Hong GS, Lee E, Oh U, Ishikawa Y, Zwartkuis FJ, Cox JJ, and Wood, J N.
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 4
Issue: 1
Pages: 1682-1682
DOI
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[Presentation] Targeted drug delivery system and magnetic resonance imaging with intrinsic ferromagnetic nano-particle compound.2013
Author(s)
Eguchi H, Hirata K, Kurotani R, Fukumura H, Singh D. J, Yam amoto M, Sato I, Umemura M, Yamamoto M, Nagashima Y, Ish ikawa Y.
Organizer
The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
Place of Presentation
Washington DC, USA
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[Presentation] Novel thermo-chemotherapy using a new magnetic anti-cancer drug.2013
Author(s)
Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Feng X, Baba J, Nakashima H, Kioi M, Eguchi H, Tohnai I, Is hikawa Y.
Organizer
The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
Place of Presentation
Washington DC, USA
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[Presentation] Decreased Serum Osmolality Augments the Closure of the Ductus Arter iosus in Neonates.2013
Author(s)
Yokoyama U, Aoki R, Ichikawa Y, Iwasaki S, Seki K, Nishimaki S, Yokota S, Minamisawa S, Ishikawa Y.
Organizer
The 86th Scientific Session, American Heart Association.
Place of Presentation
Dallas, USA
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[Presentation] Disruption of Epacl decreases phosphorylation of phospholamban and protects the heart against stress.2012
Author(s)
Okumura S, Jin M, Ohnuki Y, Namekata l, Kurotani R, Fujita T, Jin HL, Cai W, Bai Y, Suita K, Tsunematsu T, Tanaka H, Ishikawa Y
Organizer
The 86^<th> American Heart Association Scientific Session.
Place of Presentation
Los Angeles, USA
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[Presentation] Epac activation protects heart from interleukin-6-induced cardiac dysfunction by inhibiting STAT/iNOS signaling.2011
Author(s)
Okumura S, Jin M, Kawamata F, Jin H-L, Cai W, Bai Y, Suit a K, Hidaka Y, Tsunematsu T, Ishikawa Y
Organizer
The 85^<th> American Heart Association.
Place of Presentation
Orlando, USA
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[Book] ボロン・ブールペープ 生理学2005.2011
Author(s)
泉井亮, 監訳河南洋, 久保川学, 訳青木史暁, 赤池紀生, 石川義弘, 石山延吉, 上田陽一, 上野伸哉, 大野忠雄, 河原克雅, 河南洋, 北村竜一, 久保川学, 桑木共之,小島至, 佐々木和彦, 高瀬堅吉, 槌田成紀, 照井直人, 中村晃, 花森隆充, 福田康一郎, 藤原広明, 船橋利也, 山崎将生, 山田聡子, 山本頼綱, 泉井亮
Total Pages
1363
Publisher
西村書店
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