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心臓特異的コンディショナルターゲティングによるRAMP2の病態生理学的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 11J10361
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Circulatory organs internal medicine
Research InstitutionShinshu University

Principal Investigator

吉沢 隆浩  信州大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2011 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsアドレノメデュリン / RAMP2 / 遺伝子組換マウス / 心不全 / 心筋細胞 / ミトコンドリア / RAMP / 心臓
Research Abstract

アドレノメデュリン(AM)は全身で産生される多機能ペプチドである。AMホモノックアウトマウス(AM-/-)では、心血管系の発生異常により胎生致死となる。AM受容体の活性や特異性はRAMPという膜タンパクが調節している。我々は、RAMPのサブアイソフォームの内、RAMP2ホモノックアウトマウスのみがAM-/-同様に胎生致死になる事を報告している。
本研究では、薬剤誘導型心筋細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(C-RAMP2-/-)を独自に樹立し、従来胎生致死となるために不可能であった成体の心臓における詳細な解析を行った。前年度は、C-RAMP2-/-で心不全の自然発症を認め、さらに発症初期から心筋ミトコンドリアに異常を認める事を明らかにした。
平成24年度は、C-RAMP2-/-における心不全発症メカニズムの検討と治療実験を実施した。経時的な遺伝子発現の変化をリアルタイムPCRにより検討したところ、C-RAMP2-/-の心臓ではミトコンドリア制御因子PGC-1αの遺伝子発現変動が、心不全関連因子の変動に先行して認められた。ウエスタンブロットでは、PGC-1の制御に関わることが報告されているCREBのリン酸化低下が認められた。C-RAMP2-/-におけるCREB制御機構を明らかとするために、AM-RAMP2系の下流シグナルを検討したところ、細胞内cAMPの減少や、AMの下流シグナル分子のリン酸化低下が認められた。また、フォルスコリン投与により細胞内cAMPを増加させたところ、C-RAMP2-/-の心不全に改善が認められた。同様にC-RAMP2-/-の初代培養心筋細胞にフォルスコリンを添加したところ、ミトコンドリア膜電位などに改善を認めた。
以上の結果から、AM-RAMP2系は心筋ミトコンドリアの機能維持・制御を介して心臓の恒常性維持に重要であることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (8 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Novel regulation pf cardiac metabolism and homeostasis by the adrenomedullin- receptor activity-modifying protein 2 system2013

    • Author(s)
      Takahiro Yoshizawa, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Yasuhiro Iesato, Teruhide Koyama, Ryuichi Uetake, Lei Yang, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Tsutomu Nakada, Toshihide Kashihara, Mitsuhiko Yamada, Hayato Kawakami, Hiroki Nakanishi, Ryo Taguchi, Tsuyoshi Nakanishi, Hiroshi Akazawa, Takayuki Shindo
    • Journal Title

      Hypertension

      Volume: 61 Issue: 2 Pages: 341-351

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.111.00647

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System 18 Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis2013

    • Author(s)
      Teruhide Koyama. Laura Ochoa-Callejero, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Nobuyoshi Iinuma, Takuma Arai, Takahiro Yoshizawa, Yasuhiro Iesato, Yang Lei, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Kyoko Igarashi, Yuichi Tbriyama, Ralf H. Adams, Hayato Kawakami, Naoki Mochizuki, Alfredo Martinez, Takayuki Shindo
    • Journal Title

      Circulation

      Volume: 127 Issue: 7 Pages: 842-853

    • DOI

      10.1161/circulationaha.112.000756

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 system is crucially involved in retinal angiogenesis.2013

    • Author(s)
      Iesato Y, Yoshizawa T., et al.
    • Journal Title

      Am J Pathol.

      Volume: (印刷中)

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endogenous CGEP protects against neointimal hyperplasia following wire-induced vascular injury2012

    • Author(s)
      Lei Yang, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Takahiro Yoshizawa, Tteruhide Kovama. Yasuhiro Iesato, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Takayuki Shindo
    • Journal Title

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      Volume: 59 Pages: 55-56

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2013.02.002

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Induction of LYVE-1/stabilin-2-positive liver sinusoidal endothelial-like cells from embryoid bodies by modulation of adrenomedullin-RAMP2 signaling2011

    • Author(s)
      Takuma Arai, Teuhide Koyama, Takayuki Shindo, et al
    • Journal Title

      peptides

      Volume: Volume32(9) Issue: 9 Pages: 1855-65

    • DOI

      10.1016/j.peptides.2011.07.005

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vascular endothelial Adrenomedullin-RAMP2 system is essential for maintenance of vascular horaeostasis2011

    • Author(s)
      Koyama T, Yoshizawa T, et al
    • Journal Title

      Japanese Journal of Circulation Research

      Volume: 34(4) Pages: 153-157

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 心臓における薬物誘発性ミトコンドリア障害に対するアドレノメデュリンの病態生理学的意義2012

    • Author(s)
      吉沢隆浩
    • Organizer
      第12回日本ミトコンドリア学会学術総会
    • Place of Presentation
      筑波
    • Year and Date
      2012-12-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] アドレノメデュリンによる心臓ミトコンドリア保護作用2012

    • Author(s)
      吉沢隆浩
    • Organizer
      第16回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-11-24
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 心アドレノメデュリン-RAMP2システムによる心恒常性維持及び臓器保護作用2012

    • Author(s)
      吉沢隆浩
    • Organizer
      第85回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-04-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel regulation of cardiac metabolism and homeostasis by adrenomedullin-RAMP2system2011

    • Author(s)
      Takahiro Yoshizawa
    • Organizer
      第28回国際心臓研究学会日本部会
    • Place of Presentation
      学術総合センター(東京都)
    • Year and Date
      2011-12-02
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系による心恒常性維持作用2011

    • Author(s)
      吉沢隆浩
    • Organizer
      第15回日本心血管内分泌代謝学会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府)
    • Year and Date
      2011-11-26
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 System is Essential for Cardiac Homeostasis2011

    • Author(s)
      Takahiro Yoshizawa
    • Organizer
      American Heart Association Science Sessions 2011
    • Place of Presentation
      Orange County Convention Center (Orlando, USA)
    • Year and Date
      2011-11-16
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 Signaling ls Essential for Cardiac Metabolism and Homeostasis2011

    • Author(s)
      Takahiro Yoshizawa
    • Organizer
      第75回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-08-04
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系による心臓エネルギー代謝制御と心機能維持2011

    • Author(s)
      吉沢隆浩
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Year and Date
      2011-04-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/

    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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