メタボリックシンドロームにおける転写抑制因子ATF3の抗炎症作用の解明と医学応用
| Project/Area Number |
11J40078
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Endocrinology
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
蜂屋 瑠見 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2011 – 2013
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2013)
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| Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2013: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 肥満 / 炎症 / ATF3 / エピジェネティクス |
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| Research Abstract |
昨年度は、これまでに独自に同定したATF3結合分子のうち、ヒストンメチル化酵素Xに関して、マクロファージ特異的X欠損マウス(Mac-X KOマウス)を用いた解析を主に進め、ATF3の炎症抑制作用においてXが重要であることの手がかりとなるデータを得た。本年度は、Xの炎症調節作用の分子機構をさらに詳細に明らかにする一方、ATF3結合分子であるストレス応答性分子ATF4についても作用機構および病態生理的意義の解析を行った。
【ヒストンメチル化酵素Xの作用機構・病態生理的意義に関する検討】
J774マクロファージ細胞株を用いて、Xノックダウン、およびXノックダウン株における野生型および変異型Xのレスキュー実験系を樹立した。Xは、ヒストンメチル化を介して直接IL-6の転写活性を抑制している可能性が示唆された。現在、クロマチン免疫沈降により、炎症性サイトカインプロモーターにおけるXおよびヒストンメチル化について解析中である。さらに、Xによるピストン制御によって、どのような炎症転写因子が影響を受けるのかについて、ATF3を含めて検討している。また、免疫沈降法を用いて、ATF3-X複合体の構成を明らかにし、ATF3の炎症抑制作用にXがどのように関わるかを明らかにしていく予定である。
【ストレス応答性分子ATF4の作用機構・病態生理的意義に関する検討】
ATF4 欠損マクロファージを用いて、飽和脂肪酸によるIL-6 産生におけるATF4の作用について解析した。飽和脂肪酸は、TLR4とは独立して、ストレス応答性転写因子ATF4とその下流の経路を強力に活性化し、IL-6の発現を誘導した。その機序として、IL-6プロモーターに対するATF4の直接作用と、NFkBの活性化を介する作用が明らかになった。また、ATF4はTLR4を介する炎症反応を増強し、細胞ストレス経路による炎症反応の調節機構が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages.2014
Author(s)
Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Kim-Saijo M, Tanaka M, Hamaguchi M, Takai-Igarashi T, Nakai M, Miyamoto Y, Ogawa Y.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 63
Issue: 1
Pages: 152-61
DOI
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Peer Reviewed
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