| Project/Area Number |
12045227
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Science and Engineering
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
細谷 孝充 岐阜大学, 工学部, 助手 (60273124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池本 隆昭 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (30275854)
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| Project Period (FY) |
2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | ダントロレン / GIF-0082 / リアノジン受容体 / Ca^<2+> / 興奮収縮連関 / CICR / 骨格筋 / 光親和性標識 |
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| Research Abstract |
筋の収縮・弛緩は、筋細胞質内のCa^<2+>濃度の変化により巧みに制御・調節されている。骨格筋細胞では、生理的には細胞膜上で起こった電気的変化(興奮)を膜電位センサー(DHP受容体)が関知し、その情報が細胞内のCa^<2+>貯蔵部位である筋小胞体(SR)へと伝達され、Ca^<2+>が放出されることにより収縮が引き起こされる。この細胞膜の興奮から筋収縮までの一連の過程を興奮収縮連関と呼ぶが、その分子機構、特にSR膜上のCa^<2+>放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR)がどのようにその開口状態(Ca^<2+>放出)を調節されているかについては未解明のままとなっている。また、骨格筋型リアノジン受容体(RyR-1)は、この生理的なCa^<2+>放出様式とは別にCa^<2+>によるCa^<2+>放出(Ca^<2+>-induced Ca^<2+> releasc=CICR)としての機能も併せ持つが、その意義についても不明である。悪性高熱症の実用薬であるダントロレンは、骨格筋のSRからのCa^<2+>放出を抑制し、生理的Ca^<2+>放出調節の重要因子を認識している可能性を有する。そこで本研究では、骨格筋の興奮収縮連関の分子機構の解明を目的として、ダントロレンをリード化合物とする特異的な分子プローブの開発を目指した。今回、光親和性標識法の活用によりCa^<2+>放出を制御している重要因子(標的タンパク質)を直接捕獲・同定することを目的として、いくつかの光親和性標識プローブ候補化合物を設計・合成した。そのうちアジド基含有のダントロレン誘導体であるGIF-0082が、RyR-1のCICRに影響を与えず、ダントロレンと同程度の単収縮(生理的なCa^<2+>放出の指標となる)抑制作用を有する選択的阻害剤としての機能を有することがわかった。また、実際の光親和性標識実験に用いるための放射標識体[^<125>I]GIF-0082の合成にも成功した。
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