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シグナル伝達分子に対する特異的阻害剤の同定および白血病に対する治療法への応用

Research Project

Project/Area Number 12217038
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

北村 俊雄  東京大学, 医科学研究所, 客員教授 (20282527)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 野阪 哲哉  東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (30218309)
Project Period (FY) 2000
Project Status Completed (Fiscal Year 2000)
Budget Amount *help
¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000)
Fiscal Year 2000: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000)
Keywordsチロシンキナーゼ / STAT5 / チロシンキナーゼ阻害剤 / トランスフォーメーション / シグナル伝達 / 白血病
Research Abstract

急性骨髄性白血病(AML)患者の20-30%でチロシンキナーゼ型レセプターFlt-3が恒常的活性化されていることが報告されている。これらの白血病細胞に発現されているFlt3は傍膜領域に重複が認められ、造血因子依存性の細胞株をトランスフォームし自律増殖性を賦与する。マウスIL-3依存性細胞株に患者白血病由来の恒常的活性型Flt-3を強制発現したところBa/F33例のすべて向様に自律増殖性を獲得した。そこで申請者は自律増殖性を獲得した細胞を利用して恒常的活性型Flt3による増殖は抑制するがIL-3や野性型Flt3による増殖を抑制しない阻害剤を同定する目的で低分子化合物ライブラリー(5万種)をスクリーニングした。スクリーニングによって得られたGTP-1456は野性型Flt-3に較べ恒常的活性型Flt-3による増殖を30倍低い濃度(1μM)で完全に抑制した。しかしながらFlt-3のチロシンキナーゼ活性はいずれも同じ濃度で抑制された。現在、阻害剤の選択性の分子機序を調べる目的で下流のシグナル伝達系を詳細に調べている。

Report

(1 results)
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All Other

All Publications (5 results)

  • [Publications] Yamada,K.: "Constitutively active STAT5A and STAT5B in vitro and in vivo : mutation of STAT5 is not a frequent cause of leukemogenesis."Int.J.Hematol.. 71. 46-54 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Hayakawa,F.: "Tandem-duplicated Flt3 constitutively activates STAT5 and MAP kinase and introduces autonomous cell growth in IL-3 dependent cell lines."Oncogene. 19. 624-631 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Zhao,M.: "In vivo treatment of mutant FLT-3-transformed murine leukemia with a tyrosine kinase inhibitor."Leukemia. 14. 374-378 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Ariyoshi,K.: "Constitutive activation of STAT5A by a point mutation in the SH2 domain."J.Biol.Chem.. 275. 24407-24413 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Schwaller,J.: "Stat5 is essential for the myelo- and lymphoproliferative disease induced by TEL/JAK."Molecular Cell. 6. 693-704 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2018-03-28  

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