肺線維化病態におけるシクロオキシゲナーゼ(COX)発現の分子生物学的解析

Research Project

Project/Area Number	12670559
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Research Field	Respiratory organ internal medicine
Research Institution	The University of Tokushima
Principal Investigator	大串文隆徳島大, 医学部, 助教授 (80201375)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	西岡安彦徳島大学, 医学部, 講師 (70274199)
Project Period (FY)	2000 – 2002
Project Status	Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help	¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000) Fiscal Year 2001: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2000: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Keywords	肺線維化 / 線維芽細胞 / Th2サイトカイン / COX-2 / PGE2 / IL-1α自己抗体 / リウマチ肺 / サルコイドーシス
Research Abstract	肺の線維化は肺組織の非可逆的変化であり、組織傷害に引き続く治癒過程とも考えられ、進行性の場合は予後が不良である。炎症から線維化の過程には病変部への細胞浸潤とこれらの細胞を含む種々の肺細胞から産生される炎症性サイトカイン、増殖性サイトカインが深く関与している。プロスタグランディンE2(PGE2)は炎症の過程において重要なメディエーターであるが、線維芽細胞増殖、コラーゲン産生を抑制し、また、増殖性サイトカインの産生調節も行うことより線維化病態において重要な役割を演じていると考えられる。これまでの検討でTh2サイトカインであるIL-4,IL-10,IL-13は肺胞マクロファージや肺線維芽細胞のCOX-2発現を抑制することによりPGE2産生を抑制することを示した。生体でのPGE2産生の変化を確認するためブレオマイシン動物モデルを作成し線維化肺から採取した線維芽細胞のPGE2産生について検討し、病変部の線維芽細胞のPGE2産生能は対照に比し低下しており、このことが線維化発症の一因と考えられた。臨床的に重要な放射線肺臓炎の発症病態解析を目的に動物モデルを作成検討し、放射線肺臓炎では洗浄液中の線維芽細胞増殖能を有するトロンビンの活性が照射初期に増強することを示した。また、照射肺から採取した線維芽細胞は増殖性サイトカインの一つであるPDGFに対するレセプターの発現が亢進していることを見出した。臨床研究としてはサルコイドーシスとリウマチに伴なう間質性肺炎の病態について検討した。サルコイドーシス患者の肺胞洗浄液中CD13活性は増強し活動性と相関していた。また、CD13はリンパ球の遊走活性を示し、肺病変局所へのリンパ球集積にCD13が関与することが判明した。リウマチ肺を持つ患者では炎症性サイトカインであるIL-1αに対する自己抗体が高率に検出し活動性と関連していることが示された。これらの結果をもとに、治療法開発の基礎的検討を行っている。