十二指腸乳頭部腫瘍の発癌および浸潤、転移の機構の解析

• Project/Area Number: 12770082
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 山崎 一人 千葉大学, 教育学部, 助教授 (60302519)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2000: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 十二指腸乳頭部癌 / E2F-1 / βカテニン / p16 / 腫瘍増殖 / 十二指腸 / 乳頭部癌 / MIB-1 / β catenin / 増殖

Research Abstract

約50例の十二指腸乳頭部腫瘍外科手術標本を用いて腫瘍増殖制御タンパクの発現異常、および、転写因子E2Fファミリーおよびβ-cateninの作用について検索した。その結果、CDKinhibitorであるp16/INK4Aの遺伝子欠失、変異、DNAメチル化による失活はほとんど認められないことが判明した。しかし、これらの腫瘍においては転写因子であるE2F1発現が亢進している事実が明らかとなった。また、転写因子E2F1の発現と腫瘍増殖能、術後予後との関連が認められ、E2F1高発現群においては術後予後が有意に短縮することが明らかとなった。また、同一腫瘍内においてadenoma lesionとcarcinoma lesionにおけるβ-catenin遺伝子変異を解析したところ、後者にのみ遺伝子変異が認められる症例が全体の17%を占めていることが明らかとなった。また、これら以外の症例も含めβ-cateninの核内への集積が高頻度に認められ、cyclin D1の発現に有意な正の相関を示すことが明らかとなった。これらの結果より、十二指腸乳頭部腫瘍においてp16/INK4Aの失活はcarcinogenesisおよびtumor proliferationに貢献しておらず、一方、β-catenin遺伝子変異がその発癌に寄与している可能性が強く示唆された。また、転写因子としてのβ-cateninの作用がcyclin D1の発現増強を促進し、freed or regressed E2F1の発現が腫瘍増殖能に寄与するものと考えられた。以上の結果より、E2F-1の発現が腫瘍増殖に正の因子として作用することが示されたことから、腫瘍細胞におけるE2F-1の制御により細胞増殖をコントロールできる可能性が示されたと考え本研究への発展的応用を検討したいと考えている。