| Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
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| Research Abstract |
催奇形性のない安全なサリドマイドの開発を念頭に,新型サリドマイドの開発研究を開始した。サリドマイドには,不斉炭素原子が1つあるために,2つの光学異性体が存在する。一般にR体のサリドマイドが催眠鎮静作用を有するのに対し,S体のサリドマイドは催奇形性を有すると信じられている。従って,R体のサリドマイドを医薬品として使用すれば安全である。しかしながら,サリドマイドは生体内で容易にラセミ化してしまうため,光学活性体を使用しても,その効果は現れないと考えられている。そこで,ラセミ化を抑制し,かつサリドマイドの構造修飾を最小限に抑えた新型サリドマイドとして,3位に重水素を組み込んだ,デュウテリオサリドマイドを設計した。分子内に組み込まれた重水素原子は,同位体効果により効率的に分子のラセミ化を抑えると期待できる。合成法を種々検討した結果,標的化合物をアミノ酸であるオルニチンからわずか六工程で合成することに成功した。さらに,合成したデュウテリオサリドマイドを光学分割し,ラセミ化に対する安定性を測定した。その結果,サリドマイドに比べ五倍以上安定であることがわかった。
また,光学活性サリドマイドの実用的合成法の開発に着手した。サリドマイドがラセミ体として使用されている主要因は,単にラセミ化しやすいことではなく,実用的な光学活性体の合成法が無いことにある。ラセミ化しやすさのため,光学活性体の合成には様々な工夫を必要とし,多工程を要するのが実情だ。そこで,実用的な合成法を検討した結果,オルニチンよりわずか3工程で光学活性サリドマイドの純品を得ることに成功した。この方法はカラムクロマトグラフィーによる精製を一切必要としないことから,実用的方法になると考えている。本法が実用化されれば,催奇形性が懸念されているS体でなく,より安全なR体のみを医薬品化できる可能性が高い。
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